肺癌诊治进展概要ppt课件

1、肺癌诊治进展,廖美琳 2014 -3月,1,.,肺癌筛查方法LDCT,2,.,肺癌诊断的二个主要进展,3,.,NLST试验设计,AE: Adverse Effect 不良反应,NLST同时提供试验者的生物学标本，包括血液，尿液；以及肿瘤组织学标本。这将为以后的分子水平的一系列研究做准备。,National Lung Screening Trial Research Team ， Radiology: Volume 258: Number 1January 2011,4,.,结果（一）：肺癌死亡率及总死亡率,October 2010 DSMB Statement Concerning the N

2、ational Lung Screening Trial,The National Lung Screening Trial Research Team, N Engl J Med 201110.1056/nejmoa1102873,2010.10 中期分析,更新数据,5,.,结果（一）：肺癌累积发生例数及死亡例数,The National Lung Screening Trial Research Team, N Engl J Med 201110.1056/nejmoa1102873,6,.,认识小结节肺癌（2cm) 219例小结节肺癌的分期,小结节肺癌中 I期占 90.4% Ia期占 7

3、3.15% 期占 0.9% 女性 65.6%,7,.,小结节肺癌类型,6例AAH,8,.,結節大小和恶性结节发现率,20mm 63-85%,9,.,結節 生长率,TD倍增时间 计算4/3 r3 直径增加26%，容量增长一倍 恶性TD 30-1733天 类型和TD SCLC 30-80.9天 ad 116-223.1天,鳞癌88-104.8天 磨玻璃样肺癌 TD 813天 良性 TD 500天 炎症 30天,10,.,結節 形态,由毛刺、分叶、胸膜牵曳构成 恶性多样化 昆虫样、桑椹状、类飞禽、钮扣状 良性 整圆形或类圆形,11,.,昆虫样（腺癌）,昆虫样（腺癌）,桑椹样（腺癌）,纽扣样（粘液性腺

4、癌）,类飞禽样(腺癌),12,.,結節 边缘,恶性特征 不规则，1/3肺癌边缘光滑 分叶 恶性机率2.07（瘤内细胞生长不均） 毛刺 恶性机率1.29（结缔组织反应） 良性 整园多，分叶浅边缘整齐或模糊,13,.,毛刺（腺癌）,分叶（腺癌）,边缘光整（硬化性血管瘤）,14,.,結節密度,恶性 深而不均（转移性） 1非实质性，可见结节下肺实质甚至 血管支纹理 GGO 稀疏 2实质性 1cm 15%为癌 3部分实质 1.5cm, 40-50%为癌， 实质病变的变化或增加为癌可能 良性 均匀而深或稀疏,15,.,实质性（乳头状腺癌）,非实质性（BAC）,部分实质性（腺癌伴BAC成分）,16,.,結節

5、内含物,恶性结构复杂，包含（同时有几个同存） 1. 细结节颗粒 2. 磨玻璃 3. 小泡征 支扩1个 4. 钙化点 3cm 肺癌2%有钙点 5. 空洞 常见大肿瘤，可见于最小7mm灶 洞壁厚而不规则 腔偏中心 良性中心空洞 腔壁规则 新月状(霉菌),17,.,6. 空气支气管造影征 良性占30%，恶性占6% BAC中55%，有该征 7脂肪 肺错构瘤52% 转移性脂肪肉瘤，肾癌,18,.,小泡征（腺癌）,空洞征（腺癌伴BAC）,支气管造影征（腺癌),血管进入征（腺癌）,19,.,結節随访（建议）,小病灶1.5cm-1cm往往一次不能诊断，定期随访 始以1-2月（观察发展速度） 第一年 Q3月 第

6、二年 Q6月 二年不增大的实质性结节可排除恶性,20,.,肺腺癌IASLC/ATS/ERS 国际多学科分类中几个问题,21,.,新分类主要变化（1）,将肺腺癌分列为三类 浸润前病变（AAH, AIS) 微浸润性腺癌(MIA) 浸润性腺癌(IA) 提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新概念 弃用BAC 及混合型腺癌诊断术语 增加 贴壁状为主型腺癌(LPA)、微乳头状为主型腺癌、肠型腺癌 取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌 对小活检和细胞学标本 病理诊断提出新要求和标准： 送检标本量和质量；诊断分型尽可能明确；推荐采用免疫 组化和组织化学等,22,.,七 adCa组织亚型 CT

7、中的表现特点（可相互交叉）,23,.,不典型腺瘤增生：少见的明显AAH病变。病变内可见肺泡腔隙,24,.,术前胸部CT,25,.,实质性（乳头状腺癌）,非实质性AIS,部分实质性（腺癌MIA),26,.,肺癌诊断小结,低剂量螺旋CT定期（6月1年）筛查 降低20%肺癌死亡率 劝阻吸烟 认识小结节肺癌 腺型肺癌国际多学科新分类和诊断预后相关,27,.,晚期肺癌治疗的进展,EGFR突变（耐药） 新靶点药物 组织类型和化疗 维持治疗 PS2的化疗,28,.,EGFR mu对发生率高的肺腺癌是最重要的生物标志物 “+”一线治疗首选EGFR TK1，有更长的 PFS “” 一线治疗首选含铂化疗,29,.

8、,在EGFR突变阳性的一线治疗中EGFR TKI较化疗有更长的PFS,WJTOG3405: IIIB/IV期患者 ( 总体人群PFS中位值 = 9.2 vs 6.3月 ),Rosell, et al. ASCO 2011; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009 Janne, et al. WCLC 2011; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009 Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maem

9、ondo, et al. NEJM 2010,由于患者人群存在差异，因此研究结果不适合进行直接比较,30,.,LUX-Lung 3：PFS (主要终点)突变一綫NSCLC,Yang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.,47%,22%,31,.,LUX-Lung 3 ：肿瘤缓解情况,中位缓解持续时间：11.1 vs. 5.5个月 (所有患者；独立评估),Yang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.,32,.,EGFR TK1耐药机制 MET基因扩增；小细胞肺癌转化、P1K1CA突变 AXL及配体GAS6表达上调，

10、继发的可能大 50%为T790 M突变（exon20),33,.,表T790突变和临床,T790阳性预后优于阴性,34,.,EGFR TK1 有效后失败模型的介绍,快速进展型（1）TK1控制3个月 （2）多个靶灶快速进展，非靶灶 进展评分2 （3）症状评分2 缓慢进展型（1）TK1控制6月 （2）无肿瘤负荷增加，非靶病 灶进展评分3个月 （2）颅外单灶或颅内单灶（能在放 疗范围内） （3）症状评分2,35,.,TK1失败模式的治疗建议,NSCLC TK1失败 快速进展 缓慢进展 局部进展 化疗 TK1 TK1,局部治疗 或加化疗,36,.,针对EGFR TKI耐药的新药物 不可逆 EGFR T

11、KI Afatinib PFS HR 0.38 P0.0001 Dacomitinib Neretinib,37,.,不可逆EGFR TKI对EGFR TKI治疗耐药的肿瘤可能有效(LUX 1),LUX-LUNG 1: Afatinib ( BIBW2992 ) 的III期临床研究,Afatinib 50mg/日,安慰剂,2,1,IIIB/IV期NSCLC腺癌患者 经过1至2线化疗 ( 其中包括含铂方案化疗 ) 之后疾病出现进展疾病出现进展，且接受过12周erlotinib或 gefitinib治疗 ECOG PS 02 ( n=585 ),时间 (月),PFS率,1.0 0.8 0.6 0.

12、4 0.2 0,0369121518,PFS,时间 (月),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS,04812162024,HR=0.38 (0.310.48) Log-rank p0.0001,HR=1.08 (0.861.35) Log-rank p=0.7428,R,3.3,1.1,10.8,12.0,研究终点 主要终点：OS 次要终点：PFS, 缓解率, QoL, 安全性,Vincent A Miller et al. Lancet Oncol. 2012 March 23.Epub ahead of print,38,.,MetMAb治疗NSCLC的全球双盲安慰剂对照II期

13、研究 (OAM4558g),主要研究目的 MET诊断阳性患者的PFS 整体ITT人群的PFS,* 条件允许的情况下患者可以转组,MET诊断阳性50% 肿瘤细胞可观察到强度为2+/3+的Met免疫组化染色,Sequist, et al. JCO 2011,39,.,MetMAb+erlotinib在Met诊断阳性的患者中的疗效,MetMAb+erlotinib在Met诊断阴性的患者中的疗效,安慰剂+erlotinib,MetMAb+erlotinib,安慰剂+erlotinib,MetMAb+erlotinib,PFS: HR=0.53,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,03691

14、21518,Time to progression (months),Placebo+MetMAb+ erlotiniberlotinib Median (mo)1.52.9 HR (95% CI)0.53 (0.28-0.99) Log-rank p-value0.04 No. of events2720,OS: HR=0.37,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,probability of progression free,probability of survival,036912151821,Overall survival (months),Placebo+MetMAb

15、+ erlotiniberlotinib Median (mo)3.812.6 HR 0.37 (95% CI) (0.19-0.72) Log-rank p-value0.002 No. of events2616,PFS: HR=1.82,OS: HR=1.78,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0369121518,Time to progression (months),Placebo+MetMAb+ erlotiniberlotinib Median (mo)2.71.4 HR (95% CI)1.82 (0.99-3.32) Log-rank p-value0.05

16、No. of events2426,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,probability of survival,036912151821,Overall survival (months),Placebo+MetMAb+ erlotiniberlotinib Median (mo)15.38.1 HR 1.78 (95% CI) (0.79-3.98) Log-rank p-value0.16 No. of events1317,probability of progression free,EGFR TKI +化疗_获得耐药,Goldberg SB, et al. 201

17、2 ASCO Abstract 7524.,单个研究机构数据库的回顾性分析 除厄洛替尼联合化疗组更多患者初始接受厄洛替尼外，基线特征均衡 78例患者中 70例携带EGFR突变，既往TKI治疗中位时间15个月(4-51) 8例患者EGFR突变状态未知，既往TKI治疗中位时间11个月(5-16),41,.,研究结果：ORR,对化疗方案和至TKI失败时间进行调整后，OR=0.20 (95%CI=0.05-0.78; P=0.02),Goldberg SB, et al. 2012 ASCO Abstract 7524.,42,.,Genome Profile for Adenocarcinoma(n

18、ew target drug),Erlotinib IRESSA,Crizotinib(ROS1),sorafenib, Sel umetinib MEK or mTOR inhibitor?,Chemotherapy +/- bevacizumab,Modified from L Ding et al. Nature 2008,trastuzumab lapatinib BIBW-2992,MetMAb or crizotinib,BIBF-1120,BEZ235,GSK2118436,43,.,ALK 基因抑制剂: Crizotinib ALK TK 1: 对ALK阳性NSCLC有显效，成

19、为2011年NSCLC治疗药物的“明星” ALK的发生率：4%(1% 11.6%)(日本报告6.7%） ALK阳性临床特征： 中数年龄54岁（ALK+）：64岁（ ALK-） 极大部分ALK（+）为腺癌 含有印戒细胞 ALK肿瘤很少和EGFR、Kras同时阳性,44,.,各患者对Crizotinib的肿瘤应答( N=105可进行评估的患者 ),50 20 10 40 70 100,相对基线水平的增加或减少 (%),PD SD PR CR,肿瘤体积最大改变百分比,降低30%,Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363(18):1693-1703; Camidge

20、 R, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 8): Abstract 366PD.,45,.,Crizotinib的脱靶效应：ROS1融合基因,ROS1融合基因阳性的NSCLC患者特征与ALK融合基因阳性的患者类似，皆为：1)较年轻(中位年龄49.8岁)，2)从未吸烟以及 3)腺癌。,与ALK融合基因类似，Crizotinib在离体实验中能剂量依赖性地抑制ROS1融合基因的磷酸化。,对ROS1融合基因阳性的晚期NSCLC患者，Crizotinib具有显著的抗肿瘤活性。,基线,用药12周,Kristin Bergethon, et al. J Clin. Oncol.

21、 2012, 30(8):863-70,46,.,研究设计(Kras阳性),Selumetinib (AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、安全性与耐受性,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,47,.,研究结果：PFS,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,48,.,研究结果：肿瘤缓解情况,12周时，Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为-26.0% (

22、P=0.004),*11例确认 5例未确认；*1例患者为不可评估,P0.0001,49,.,ps2化疗研究,分层因素： 分期：IIIB/IV 年龄：70岁/70岁 体重减轻：5% /5% 统计学设定： 研究期望得到总生存期从单药组的2.9个月延长到联合组的4.3个月,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,患者中14例为鳞癌，另外12例组织学未知,50,.,研究结果：肿瘤缓解情况,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,培美曲塞组33.3%的患者，培美曲塞联合卡铂组23.3% 的患者无法评估疗效

23、,*P0.029,51,.,研究结果：PFS,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,52,.,转换维持治疗的研究,53,.,DCT=Taxotere; Pem=Pemetrexate; Erol=Erlotinib;B=Beva Gefi=Gefitinib;Gem=Gemzar;OB=观察,54,.,继续维持治疗,55,.,PARAMOUNT：自随机起的最终OS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,56,.,肿瘤免疫治疗迈向新时代cancer immunotherapy comes

24、of age,目的：活化人体免疫系统治疗获益 概况：近年临床研究证明了肿瘤免疫治疗可 明显增加生存期，可获持久长期的肿 瘤缓解，不单对黑色素瘤等有效，且 对以往免疫治疗无效的NSCLC也见到 疗效,57,.,活化树突状细胞为免疫治疗的主要成员,Generation and regulation of antitumor immunity,58,.,抗癌免疫的步骤,一 DC细胞成熟需有成熟信号，来自外源 （ Toll样受体或CD4）和内源（死亡坏死瘤 细胞的释放因子）成熟后才可正常发挥功能 二 淋巴器官为二级治疗干扰部位，负荷肿瘤抗原 可产生T细胞反应如CD8+NK NKT等，DC细胞不 成熟则

25、产生Treg细胞，它会对抗抗肿瘤反应 三 肿瘤特异T细胞进入肿瘤床后产生免疫抑制， PDL1，PDL2(配体）能和抗原T cell上的PD-1受体结合使 Tcell无能或消耗。其他免疫抑制分子还有 VEGFR, IDO, ETBR EDNRB等,59,.,已建立的免疫治疗方法,一 单抗靶向癌肿相关蛋白（Her2/Neu EGFR VEGFR CD20 CD52和CD33），抗体联合毒 素和同时注IL2和GM-CSF可加强抗体效果 二 异体骨髓移植，助血员淋巴细胞对白血病 淋巴瘤有效 三 FDA批准重组细胞因子IFN、IL2对黑色素 瘤肾癌的RR15%,但有明显inflammation 反应,6

26、0,.,抗肺癌免疫药物,一 疫苗 （一） Stimuvax BLP25脂质体疫苗，对表达Muc -1基因肿瘤进行识别及靶向治疗，产生 IFN-、T helper 型反应 Stimuvax,R,61,.,(）MAGE A3疫苗 （MAGE ASC1）,MAGE基因可见于胎盘滋养层和睾丸胚细胞中，NSCLC中阳性率高达35%-50%，常见于SqCa，较高组织分级和广泛期中，MAGE（+）者术后生存期低,R,MAGE 阳性用ASC1降低癌肿复发率优于全组NSCLC分别为43%和25%,62,.,（三）免疫关卡抑制剂（ICI-Immuny checkpoint inhibitor),T细胞功能可因共同受体及通道受阻而降低 1 人单抗Ipilimumab CTLA-4,R,63,