从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识(专家片)

1、从国际指南变更看大肠癌辅助化疗的争论和共识，p-xld-2014.09-004 valid until 2016.09，1，GLOBOCAN 2012，万人，http:/globo can.IARC.fr/pages/burden _ . 2(7) :61 .3.世界直肠癌发病率状况，直肠癌在我国的发病率日益增加，发达国家水平2012年我国新发病例约25万，GLOBOCAN 2012，男性直肠癌年龄标准化发病率(每10万人)，4.世界直肠癌死亡率下降，但我国仍呈上升趋势二、2. 2006年： W Chen、et al. Chin J Cancer Res 2011； (1) :3-9； 200

2、7年： W Chen、et al. Chin J Cancer Res 2012； (1) :1-8； 2008年： W Chen、et al. Chin J Cancer Res 2012； 24(3):6052180； 2009年： W Chen、et al. Chin J Cancer Res 2013: 25； 10-21； 2010年： W Chen，etal.anntranslatedmed2014； 2(7) :61.3. Bosetti C，et al. Ann Oncol 2013； 24(10):2657-2671 .发达国家死亡率的降低3 :提高早期筛选和诊断率化学疗法药

3、物和放射治疗技术的进步疾病管理水平的提高，男性直肠癌年龄标准化死亡率(每10万人)，发达国家1，中国2，5，NCCN提出直肠筛选指南早期诊断肿瘤并死亡率遗传敏感性CRC包括明确定义的遗传综合征，如林奇综合征(遗传性非息肉病性直肠癌，也称为HNPCC )、家族性腺瘤性息肉病(FAP )、MutY人同源物(MUTYH )相关息肉(MAP )。 早期诊断和预防性息肉切除术可降低CRC死亡率。 CRC筛选的目的是在可以治愈的阶段早期发现癌症，切除腺瘤性息肉。 NCCN临床实践直肠癌筛查指南2014 V1. 7、7、高危直肠癌综合征筛选流程、高危综合征标准、风险评价/遗传咨询、高危综合征、NCCN临床实

4、践指南基因/家庭高危评价：直肠癌2014 V2， 8、8.大肠癌辅助化疗的发展推动了大肠癌治疗的进步5-FU/LV优于5-FU/Lev，lev必须为5-FU/LV:6个月不超过12个月LV :高剂量类似于低剂量，但副作用增加周方案的疗效与月方案相似1960199019982002年，开始探索大肠癌辅助化疗的临床应用，辅助化疗进入5-FU时代后的辅助化疗优于单纯手术1、2、3、4，辅助化疗进入后5-FU时代，伊立替康、奥沙利铂、 卡培他林等新药在辅助化疗中的应用研究目标药物的应用研究(贝伐单抗、西妥昔单抗)，FU化疗的好处：老年人和年轻人都可以受益5，N Engl J Med. 1990； 32

5、2 (6) :352-8.britishjourmalofcancer 1998； 77 (8) :1349-1354.jclin cool.1998； 16(1): 295-300 .procamsocclincool.1998； 17335356 a.abstract 982.nnengljmed 2001； 345:1091-7 .9.大肠癌辅助化疗的临床路径(NCCN )，根治性切除后大肠癌，*复发的高危因素是组织学低分化(MSI-H样肿瘤除外)，淋巴管/血管浸润，肠梗阻，送检淋巴结12枚，神经浸润，局部肠穿孔或切缘接近，不确定II期、III期、T1-3、N1-2、M0or T4、N1

6、-2、M0、T3N0M0没有高危因素，T3N0M0检测高危* T4N0M0、MMR，检测MMR，联合#:FOLFOX或CapeOx，联合#。 LV，1类较好的其他(1类)，其他(2A类)，可以考虑单剂方案，MSI-H不需要化疗，观察MSS，或加入#奥沙利铂，II期患者和70岁患者无法证实额外的利益，10，大肠癌标准化治疗： AJCC TNM分类法(2010年第7版) 适用的t分期Tx原发肿瘤不能评价T0原发肿瘤的证据Tis原发癌：侵犯上皮内或粘膜固有层T1的肿瘤侵犯粘膜下层T2的肿瘤侵犯固有肌层T3的肿瘤到达浆膜下或没有腹膜被复的结直肠旁组织T4a肿瘤透过腹膜层T4b肿瘤直接到达其他器官或结构

7、n分Nx区域浸润或粘连不能评价N0无区域淋巴结转移13片区域淋巴结转移N2为4片以上的区域淋巴结转移N1a在1片区域淋巴结转移N1b为23片区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、腹膜霸盖结肠/直肠周围组织内种植肿瘤N2a 4-6片区域淋巴结转移n2b有7片以上的区域淋巴结转移，nccnguidelinescoloncancer.v 2.2014， 11、大肠癌规范化治疗：临床病理分期、m分Mx远处转移，M0远处转移M1a远处转移为单一器官或部位(如肝、肺、卵巢、非区域淋巴结) M1b远处转移为一个以上器官/不能评价为分布于部位或腹膜转移TNM分期的nccnguidelinescoloncance

8、r.v2. 2014、12、内容、13、期大肠癌辅助化学疗法的指导方针变更、14、期大肠癌辅助化学疗法的探讨、15、 nccn指南期大肠癌辅助化学疗法的发展，中低危险患者：临床研究/高危患者的观察：治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂中低危险患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂的方案(2B推荐)，或临床研究/观察高危患者：考虑治疗， 氟尿嘧啶系奥沙利铂或临床研究/观察、2A系证据、中低危险患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶系奥沙利铂、2A系证据，或临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶系氧中低危险患者：考虑临床研究/观察，或仅治疗氟尿嘧啶类单独药物，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利

9、铂或临床研究/观察，2A类证据，2013年指南第一次将奥沙利铂定为5-5 从2005年、2006年、2009年2013年，对II期结肠癌没有多馀的生存利益，16，a ccnt 20，898患者汇集了分析设计，2009年，a ccnt (adjuvantcoloncancerendpoints )数据库综合1978年至1999年全球18个试验，发表了共计20，898例患者，其中9项研究比较了单纯手术和基于FU的辅助化疗，其他研究比较了不同的FU/LV方案。Sargent et al. JCO 2009； 27: 872-877 .17.a ccnt 20，898患者，辅助化疗可提高期直肠癌患者的

10、总生存，期，期，随访(年)，仅手术： 66.8%，手术FU化疗： 72.2%，仅手术： 42.7%，手术f ，=5.4%p=0.026，=10.3%p0.0001，8年OS，8年OS，Sargent et al. JCO 2009； 27: 872-877 .18.Andr etal. JCO 2009； 根据27:3109-16、2009年MOSAIC试验5年DFS子集的分析，只有高风险II期的患者有从FOLFOX方案中受益的倾向，5年DFS、HR=0.84； 95% CI、0.62-1.14、HR=0.72； 95% CI，0.50 -1.02，28%，NCCN指南删除了对期低危险性大肠癌

11、患者的辅助化疗的推荐，包括/期结肠癌在内，手术完全切除了患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。 研究的主要终点是DFS。2012年MOSAIC试验发表了最终结果：期癌症患者无法从包括奥沙利铂在内的辅助化疗方案中获益，Tournigand，etal. JCO 2012； 4233305645、85.0%vs83.3%、86.8% vs 78.8%、82.3% vs 74.6%、=7.7%、=8.0%、=1.7%，高危期的生存结果，NCCN指南对期高危大肠癌辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标志性文字，大型国际研究的主要终点是DFS。20、ESMO指南推荐与NCCN不同，Annals of

12、Oncology 2013； 24 (S6): vi64-vi72 .II期患者不建议常规术后辅助化疗，至少伴有一个风险因素*的II期患者，辅助化疗(IIB )、*复发的风险因素有：检验淋巴结12枚、组织学低分化、淋巴管/血管浸润、血管浸润21， 期辅助化疗的风险评价MMR(DNA错配修复基因)检查，22，MSI-H (微卫星高度不稳定)的期患者没有从5-FU的辅助化疗中受益，H-MSI，MSS L-MSI，Ribic et al.NEJM. 2003 349:247-57、MSI (微卫星不稳定):5-FU没有优点，MSS (微卫星稳定):5-FU有优点，23，MMR可以以FU为基础预测辅助

13、化疗的效果，MMR缺损(dMMR )未治疗结肠癌期癌症患者接受辅助化疗无益，反而不好，Daniel J，etal.jclincool2010； 28: 3219-3226 .研究完成的随机临床研究(FFCD 8802； NCCTG 78-78-52； NCCTG 87-46-51； INT 0035； givio )/期大肠癌患者457人，用MSI含量或免疫组织化学法测定MMR蛋白质。 研究的目的是探讨MMR状态是否能为/期结肠癌患者提供辅助化疗的预测因素。 HR:2.30 (0.84-6.24 ) p=0.09，24，ESMO指南： MMR治疗效果的预测价值不明，在决定治疗时，MMS/MMR

14、状态只有预后的预测价值。 仅存储2013； vi64-vi72 .25. 总结：期癌症患者的辅助化疗，更准确的预测因素偏向于在MMR状况的指导下FU系单剂dMMR，但有高危因素的患者是否需要化疗，目前尚有争议，还没有数据的MMR测定在期大肠癌患者的辅助化疗选择中的作用受到重视，26， III期大肠癌辅助化疗的指南变更，27，2005年5-FU/LV(1 (一种证据) RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV )氯氰菊酯、氟尿嘧啶单剂的辅助化疗推荐水平的变更， 在2006年铂类联合的研究基础上，期辅助化疗氟尿嘧啶单剂下降到2A级，到2010年为止，保留RoswellPark去除梅子的

15、方案继续增加(de Gramont )、28、氯霉素单剂建议用辅助化疗改变描述， 2011年和以前：氯氰菊酯和5-FU/LV的等价性是现在数据的外推2012年现在：根据X-ACT的最终结果，删除上述表现，29，氟尿嘧啶单剂间的比较，GERCOR研究：持续静脉注射vs静脉注射5-FU持续注射至少25:3732-3738.twelvesetal.annon col 2012； 23: 119097，X-ACT研究：氯氰菊酯vs. 5FU/LV氯氰菊酯的疗效不比5fu/LV差，国际多中心、开放性、随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164个中心19 研究目的：探讨卡培他林单剂在大肠癌辅

16、助化疗中的治疗效果。 研究的主要终点是DFS。 1个22因子，随机对照研究，1996年9月至1999年11月，收治/期结肠癌患者905人，随机接受LV5FU2(每月2次)或mFU/LV (每月1次)，24周或36周辅助化疗。 研究的主要终点是DFS。6年DFS 65% 66%，6年OS 78% 76%，30，X-ACT多元分析： X单剂比5-FU/LV生存利益高，Twelves et al. Ann Oncol 2012； 23: 119097 .31.X-ACT安全数据分析卡培他滨单剂不良事件的控制更好，Annals of Oncology 2003； 14: 17351743 .发生率(% )，国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月，164个中心收纳1987名期大肠癌患者，随机接受氯氰菊酯或5-FU/LV辅助化疗。 研究的目的是探讨卡培他滨单剂在大肠癌辅助化疗中的治疗效果。 研究的主要终点是DFS。 32、X-ACT:HFS与氯氰菊酯的治疗效果有关，占5.8%、7.5