临床药理学课件-抗肿瘤ppt课件

1、.1，33章抗恶性肿瘤药的应用，第二，第一节是恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见疾病，多病菌已经成为人类死亡的主要或次要原因，每年全世界约有700万人死于癌症，相当于总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗是医学亟待解决的问题，也是生物科学领域的主要研究课题之一。I .概述、3，内源性和外源性两类发病因素。外源因素来自外部环境，与化学因素、物理因素、肿瘤形成病毒、真菌因素等自然环境和生活条件密切相关。内源性因素包括身体的免疫状态、遗传质量、激素水平、DNA损伤修复能力等。4，目前对恶性肿瘤还没有满意的预防措施，其治疗仍然是结合手术切除、放射治疗、化学治疗等方法的综合治疗。外科切除和放射治疗是去除或破坏

2、恶性肿瘤病变的局部治疗方法。化学药物治疗是主要全身系统的治疗方法。第二，治疗方法，5，3，肿瘤的3种细胞，增殖的细胞(大部分药物作用对象)增殖的细胞组生长比例为G0期的细胞：复发的根本原因分裂和无增殖的细胞：无害，6，4，恶性肿瘤细胞的特征，增殖不受控制的攻击性生长转移。7，增殖的细胞群：按索引分割增殖的细胞群。生长速率growth fraction: gf是根据指数分裂增殖的细胞比例，表示肿瘤整体细胞群的比例。GF值越大，对药物越敏感。常见的早期肿瘤f值较大。大部分药物起到抗增殖剂的作用，也会影响快速分裂的正常细胞，如骨髓和损伤修复系统，抑制生长，导致不孕、脱发、畸形等。5，按肿瘤细胞组进行

3、药物分类，8、DNA synthesis、synthesis of components for mitosis、mitosis、synthesis of components for DNA synthesis、Cells in this，9、抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响随各时期肿瘤细胞对药物的敏感度而异，但抗肿瘤药(cell cycle non-specific drugs)、周期药物(cellcycle specific drugs)、10、周期非特异性药物(cell cycle non-specific drugs)、10这种药物对恶性肿瘤细胞有较强的作用，能迅速杀死肿瘤细胞

4、。剂量反应曲线接近线，在身体可承受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而增加一倍。11，周期特定药物，仅对增殖周期中对特定时间敏感，G0期细胞不敏感的药物。s期抗代谢剂、作用于m期细胞的长春碱剂等。这种药物对肿瘤细胞往往很弱，需要一定的时间。剂量反应曲线是渐进线。也就是说，低容量时与直线相似，达到一定容量后，效果不再增加。第12，2节常用抗癌药物的作用和应用特性，1，干扰核酸代谢的药物2，直接影响和破坏DNA结构和功能的药物3，抑制蛋白质形成的药物4，影响微管蛋白组装的药物5，肿瘤的生物治疗等)。13，1，干扰核酸代谢的药物，干扰核酸代谢的药物：s期抗叶酸：甲氨蝶呤；抗嘌呤：6-MP；嘧啶：5

5、-fu；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；DNA聚合酶抑制剂：糖苷；14，甲氨蝶呤(MTX)，药理作用：又名甲氨蝶呤的化学结构与叶酸相似，抑制二水合物还原酶，防止二唑烷还原为四氢。细胞周期主要作用于s期。此外，抑制RNA和蛋白质的合成，延迟G1-S期，将细胞阻断到G1期，发挥自主作用。很难通过血脑屏障。血浆浓度与骨髓毒性密切相关，可以监测毒性。15，应用于急性白血病：0.1mg/kg/日，口服，肌肉注射或静脉注射绒毛癌，恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌肉注射骨肉瘤，软组织肉瘤，肺癌，16，副作用：消化道症状骨髓抑制肝、肾功能障碍生殖功能下降(少数)色素沉着、脱发、皮疹和剥脱性皮炎(阿芬)

6、限制性肺炎、骨质疏松性骨折(阿芬)、17，腺嘌呤6位-NH2被-SH替代的衍生物，抗嘌呤剂。阿黄嘌呤鸟氨酸转移酶作用下，阻止腺苷酸转化为阿辛酸和肌酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对s期间有效。对儿童来说，急性白血病效果好，发病速度慢，服用的药也多。大容量治疗绒毛上皮癌。副作用更多的是胃肠反应和骨髓抑制。一些患者可能患有黄疸和肝功能紊乱。偶然遇到尿酸血症。6-mercaptopurine(6-mercaptopurine，6-MP)，18，药理作用：s期特定嘧啶药。在细胞内转换为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，抑制脱氧胞嘧啶的作用，脱氧鸟苷(dUMP)甲基化对dTMP(dTMP)5-

7、FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷，然后混合在RNA中，阻碍蛋白质合成，在其他时期也抑制细胞。5氟尿嘧啶(5-FU)，19，林爽应用及副作用：对多种肿瘤有效，特别是消化道癌或乳腺癌疗效好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛上皮癌、膀胱癌等也有效。副作用主要是胃肠反应，中因血性腹泻死亡。骨髓抑制，脱发，共济失调等。刺激可能导致静脉炎或动脉内膜炎。肝肾功能障碍。20，通过抑制羟考胺(hydraxycarbamide，hydraxy urea，Hu)、核苷酸还原酶，阻止合成脱氧核糖核酸。它选择性地作用于s阶段细胞。对慢性骨髓性白血病有效，也可用于急变症。转移性黑色素瘤也有暂时缓解的效果。经常用作同时化疗药物，提高

8、肿瘤对化疗或放射治疗的敏感度。副作用主要是骨髓抑制。也可能会有胃肠反应。畸形儿，孕妇禁忌。肾功能不良的人要慎重使用。21，抑制arabine (cytarabine，AraC)，DNA聚合酶，阻止DNA合成；混合在DNA中干扰复制，也可能溶解在RNA中，妨碍其功能在s期发挥作用，延迟G1期细胞进入s期。主要是在肝脏中，由脱氨酶催化的非活性亚糖尿苷迅速排出尿液。成人急性粒细胞或单核细胞白血病的治疗。不满足于实体肿瘤的单独应用。副作用：骨髓抑制，胃肠道反应，22，几种在DNA合成中阻断MTX:甲氨蝶呤的药物；6-MP:6-mercaptopurine；5-fu: 5-氟尿嘧啶；胡：羟基尿素；6-T

9、G: 6-硫代胍；ara-C:aglicosidin，23，烷基话题剂：氮芥；环磷酰胺；环磷酰胺。蒂亚蒂佩；白小安；顺铂抗生素：丝裂霉素；博莱霉素；喜树碱：直接影响和破坏DNA结构和功能的药物，24、药理作用：体外非活性。由肝细胞色素P450氧化，通过分裂环生成的中间产物醛酰胺，在肿瘤细胞内分解强大的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard)，形成DNA和烷烃，形成交叉结合，抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。cyclophosphamide(cyclophosphode，endo xan，cyto xan，CTX)，25，药动学：轻度吸收良好，1小时后

10、血液中药物最高峰浓度，171%以圆形从粪便中排出。30%是活性型从尿液中排出，对肾脏和膀胱有刺激性。68mg/kg静脉注射后血浆t1/2约为6.5h。多分布在肝脏和肝癌组织中。26，应用：对恶性淋巴瘤有显著影响。多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤等有一定的疗效。27，与顺铂(cisplatin，cisplatin，DDP)、DNA双链中的碱基交叉连接，抑制DNA功能。是周期性的非特异性药物。睾丸肿瘤和对BLM及长春新碱的化疗是可以治疗的。对卵巢癌、肺癌、紫外咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要副作用有肾毒性，恶心，呕吐发生率高。还会引起听力损失和神

11、经症状。28，丝裂霉素c(MMC)，化学结构中乙烯亚胺和氨基甲酸酯组烷烃化。可以和DNA的双股相交。能抑制DNA复制，破坏部分DNA。是周期性的非特异性药物。可用于胃、肺、乳腺癌、慢性骨髓性白血病、恶性淋巴瘤等。副作用：骨髓抑制，消化道反应。29，博利霉素(pingyangmycin，bleomycin，BLM)，与铜或铁离子络合，使氧分子转化成氧自由基，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，妨碍细胞分裂和繁殖。作用于G2和m期间，延迟S/G2边界期间和G2期间的循环非特异性药物。主要用于鳞状上皮癌(头、颈、顾颉刚、食管、阴茎、外阴、子宫颈等)。与顺铂及长春碱一起治疗睾丸癌，可以达到治愈效果。也用

12、于淋巴瘤的合并治疗。30，喜树碱，喜树碱，羟基喜树碱是从大维氏喜树碱的根皮和水果中提取的生物碱。两种药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结构，抑制DNA的合成。周期特异性药物，主要作用于s期，延迟G2期改为m期。31，32，喜树碱用于治疗胃癌、大肠癌、绒毛上皮癌和急性、慢性骨髓性白血病等。Hydroxycamptothecin用于原发性肝癌、头颈癌和白血病等。副作用主要有胃肠反应，骨髓抑制，血尿，还有脱发的情况也不少。Hydroxycamptothecin副作用很轻。33、阻碍氨基酸供应的药物：L-天冬酰胺；阻碍核蛋白功能的药物：血红素酯碱；影响转录的药：阿霉素等

13、，第三，抑制蛋白质合成的药，34，L-芦笋(l-asaragana，ASP)，L-menodamid是重要的氨基酸，有些肿瘤细胞不能自行合成，需要在细胞外摄取。L-天冬酰胺酶通过血清天冬酰胺水解，肿瘤细胞缺乏天冬酰胺供应，生长受到抑制。正常细胞可以合成门冬酰胺，影响较小。主要用于急性淋巴细胞白血病。一般的副作用是胃肠反应和精神症状。也可能引起血浆蛋白下降和出血。如果遇到过敏反应，就要做皮肤检查。35，36，从雪松的枝、叶、树皮中提取。其作用机制是抑制蛋白质合成的初始阶段，分解核蛋白，释放新的肽链，但mRNA、tRNA和核蛋白的结合不受干扰。对急性髓性白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。仅

14、限缓慢静脉注射。副作用包括白细胞减少症和胃肠反应、心率加速、心肌缺血等。harringtonine)、嵌入37，DNA碱基对之间，可以阻止转录过程，抑制RNA合成，或阻止DNA复制。是周期性的非特异性药物。广泛的抗肿瘤谱、高疗效、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、肉瘤等多种肿瘤的联合化疗。副作用应注意骨髓抑制和口腔炎，尤其是心脏毒性。初期会发生各种心律失常，积累量大的时候会引起心肌损伤或心力衰竭。总量应限制在550mg/m2以下。阿霉素(doxorubicin，adria mycin，ADM)，38，周期非特异性药物。插入到与DNA相邻的非细胞素G=C碱基对之间，

15、阻止RNA聚合酶沿着前一个DNA分子前进的功能，利用RNA聚合酶(transrecorder酶)的功能阻止RNA，特别是mRNA和蛋白质的合成。G1之前的时期是合成新mRNA的时期，所以最敏感。actinomycein d (dact)、39，长春碱鬼臼毒素，4，影响微管蛋白组装和纺锤丝形成的药物，40，长泉镜花，41，长春碱类主要包括长春碱(vincristin，vcr)和虫竹桃科的生物碱(vincristin，VCR)。可以中期停止细胞有丝分裂。对有丝分裂的抑制效果，VLB比VCR强，但后者的功能不可逆转。作用机制是药物与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管组装和纺锤丝形成。作用于m阶段的药物。4

16、2，VLB主要用于急性白血病、霍奇金病和绒毛上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效好，发病效果快，常与泼尼松一起用作诱导缓解剂。对淋巴瘤也有效，经常与其他类型的抗癌剂一起用于治疗多种癌症。VLB会引起骨髓抑制、白细胞和血小板减少。脱发、恶心等。有时有周围神经症状。静脉注射刺激引起血栓静脉炎。对骨髓的VCR抑制不明显，主要是引起神经症状，表现为手指、脚趾麻木、肌腱反射迟钝、消失、外周神经炎等。43，鬼臼毒素是植物西藏鬼针草的有效成分，半合成和麻黄碱(podophylloin，butid，etposid，vepeid，VP-tid)鬼臼毒素可以与微球蛋白结合，破坏纺锤的形成。但VP-16不同的是，它会干扰DNA拓扑异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用途也有效，但在治疗肺癌和睾丸肿瘤方面，临床上与顺铂结合，有很好的效果。类似药物鬼臼毒素(VM-26)治疗脑肿瘤。副作用是骨髓抑制和胃肠反应。44，45，嘌呤合成，嘧啶合成，核糖核苷酸，脱氧核糖核苷酸