19-16-05-22-新型口服抗凝药物的临床应用实践学习班讲义1

1、新型口服抗凝药在VTE治疗中合理使用的临床实践,首都医科大学附属北京朝阳医院 北京呼吸疾病研究所 杨媛华,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,Ia,a,IIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,蛋白C/蛋白S,抑制肝脏合成II、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S,传统抗凝药物华法林：通过多靶点间接抑制凝血因子发挥抗凝作用,通过VK 间接抑制多个凝血因子的生成,起效慢 治疗窗窄 存在众多食物和药 物之间的相互作用 代谢的基因多态性,传统VTE抗凝方案存在局限,低分子肝素,华法林,NOAC

2、 和急性 VTE 的治疗,CI：置信区间；HR：风险比；RR：相关风险 Fontana P 等人 Eur Heart J 2014 35:18361843.,NOAC 真实事件的证据,Beyth RJ 等人 Am J Med 1998;105:9199. Gitter MJ 等人 Mayo Clin Proc 1995;70:725733. Steffensen FH 等人 J Intern Med 1997;242:497503. Willey VJ 等人 Clin Ther 2004;26:11491159. Gomes T 等人 CMAJ 2013;185:E121E127. Linki

3、ns LA 等人 Ann Intern Med 2003;139:893900. Snipelisky D 和 Kusumoto F. J Blood Med 2013;4:8999. Beyer-Westendorf J 等人 Blood 2014;124:955962.,*SPAF:3.1 (95% CI 2.24.3); VTE:4.1 (95% CI 2.56.4) 事件/ 100 病人/年,临床常见的关键实际问题,问题 1：肾功能不全时抗凝药物管理 问题 2：VTE治疗方案的选择 问题 3：初始抗凝及延展期抗凝 问题 4：抗凝效果的逆转 问题 5：出血的预防和治疗 问题 6：抗凝药物

4、的转换 问题 7：手术患者的抗凝管理,肾功能如何影响 NOAC ？,“NOAC（达比加群、利伐沙班和阿哌沙班）不建议用于严重肾功能不全（CrCl 30 ml/min）患者” 但是,Camm AJ et,al. Europace 2012;14:1385-1413。,CKD 如何影响药物的半衰期？,AUC：曲线之下面积；CKD：慢性肾疾病 Stangier J 等人 Clin Pharmacokinet 2010;49:259268。 Zhang D 等人 Drug Metab Dispos 2013;41:906915。 Ridout G 等人 J Clin Pharmacol 2009;49

5、:1124(abstract)。 Kubitza D 等人 Br J Clin Pharmacol 2010;70:703712。,肾功能评估,“所有 使用NOAC，尤其是服用达比加群的患者，均要求评估肾功能（ CrCl）” 肾功能受损时应评估 -正常 (CrCl80 ml/min) 或轻微 (CrCl 5079 ml/min)每年一次 中等 (CrCl 3049 ml/min) 每年23 次,Camm AJ 等人 Europace 2012;14:1385-1413。 Heidbuchel H 等人 Europace 2013;15:625-651。,NOAC 剂量调整总结,2014 年 1

6、 月 Xarelto SPC。 2014 年 7 月 Pradaxa SPC。 Granger C 等人 N Engl J Med 2011;365:981992。,利伐沙班1 如果 CrCl 介于 15 和 49 ml/min 之间，需降低剂量 如果 CrCl 50 ml/min、年龄 80；或者年龄介于 75 和 80 之间、血栓风险低，则需降低剂量 如果 CrCl 30 ml/min，则为禁忌 阿哌沙班3 如果 CrCl 介于 15 和 29 ml/min 之间；或者，如果CrCl 30 ml/min 以及符合下述两种条件，则需降低剂量： 年龄 80岁 体重 60 kg 血清肌酐 133

7、 mol/l 如果 CrCl 15 ml/min，则不推荐 务必检查当地肾功能受损患者正确剂量的处方指南,NOAC 不要求常规监测,无需依据实验室凝血指标，来调整剂量或服药时间 没有证据表明常规检测可改善 使用VKA 依从性 紧急情况可能要求进行检测（包括疑似过量） 重要考虑 定性试验可用于确定是否抗凝，但不用于确定 NOAC 的抗凝效果 aPTT/dTT 用于达比加群；PT 用于依度沙班和利伐沙班 定量检测抗凝效果的检查方法将出台 最后的服药时间与血样采集时间的关系,aPTT：活化部分凝血活酶时间；dTT：稀释凝血酶时间；PT：凝血酶原时间 Heidbuchel H 等人 Europace

8、2013;15:625-651。,NOAC 和凝血化验,aPTT：活化部分凝血活酶时间；dTT：稀释凝血酶时间；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化率；ULN：正常上限 Heidbuchel H 等人 Europace 2013;15:625-651。,VTE 的抗栓治疗,美国胸科医师学院 （ACCP） 治疗模型是 3 阶段模型 三阶段是初期、长期和延长治疗 在 2012 年 VTE 抗栓治疗指南中，ACCP 首次考虑使用利伐沙班和达比加群治疗,Kearon C 等人 Chest 2012;141(2 Suppl):e419S4194S。,初期（07 天）,长期（7 天3 个月）,延长（3

9、个月不定）,今天的 VTE 治疗方案选择,重叠,转换,口服单药治疗,LMWH/VKA,UFH/VKA,LMWH 至达比加群 （RE-COVER）,LMWH 至依度沙班 （HOKUSAI）,利伐沙班 （3 周负荷剂量） （EINSTEIN）,阿哌沙班 （1 周负荷） （AMPLIFY）,急性期,不同药物采用“单一药物”进行初始治疗的方法不同 阿哌沙班 10 mg BID（7 天） 利伐沙班 15 mg BID（21 天） （达比加群、依度沙班：初始治疗采用肝素）,在开始几周内的复发,VTE 后的最初34 周患者复发风险最高,VTE：静肺血栓栓塞。19922012 年所有 15 个主要 VTE 试

10、验的分析数据 Limone BL 等人Thromb Res 2013;132:420426。,事件后时间（周）,事件后前 6 周复发 VTE,VTE 事件复发/人年,1,0.05,0.00,2,3,4,5,6,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,急性阶段,不同药物采用“单一药物”的初始治疗方法不同 阿哌沙班 10 mg BID（7 天） 利伐沙班 15 mg BID（21 天） （达比加群、依度沙班：初期治疗采用肝素） AMPLIFY 和 EINSTEIN 试验：之前使用 LMWH AMPLIFY1：最多 36 h (85%) EINSTEIN2,3：最多 48h（72

11、% DVT；92% PE） 如果患者已经采用 LMWH，则继续强化，总计 7 天 （阿哌沙班）或 21 天（利伐沙班）,Agnelli G 等人N Engl J Med 2013;369:799808; 2. EINSTEIN 研究员。N Engl J Med 2010;363:2499-2510; 3.EINSTEIN-PE 研究员。N Engl J Med 2012;366:1287-1297。,如何从肝素转换,何时转换到强化阿哌沙班或利伐沙班（如果急性期采用肝素治疗），或转换到达比加群（治疗 7 天后） 静脉普通肝素 (UFH)： 停用静脉 UFH（半衰期2 h）后，可以开始 NOAC

12、慢性肾疾病患者应慎重，肝素消除时间可能更长 低分子量肝素 (LMWH)： 当下一次使用LMWH ，可以开始 NOAC,Heidbuchel H 等人 Europace 2013;15:625-651。,停用口服抗凝药后 VTE 复发,Schulman S 等人之后 N Engl J Med 1995;332:16611665 and 2013;368:709718。,治疗 3个月,0,5,10,15,0,3,6,12,24,月,事件比率 (%),有诱因与无诱因的VTE,Martinez C 等人 Thromb Haemost 2014;112:255263。,英国临床实践研究数据链 (CPRD

13、) 的复发比率,首次出现 VTE 后（年）,复发性 VTE 累积发生率 (%),2012 年 ACCP 指南,如果继发于手术或非手术短暂危险因素，抗凝 3 个月（级别1B） 如果为特发性且低至中等出血风险，建议延长抗凝治疗而非 3 个月（级别 2B）,Kearon C 等人 Chest 2012;141(2 Suppl):e419S4194S。,如何逆转抗凝效果？,正在开发新 OAC 的特定解毒剂，但是还未被批准 但是，即使没有解毒剂，所有三种 NOAC 具有相对较短的血浆半衰期，因此，在大多数情况下，如果要求逆转抗凝 效果 ，建议采取“等待并观察（weit and see)”策略1,Heid

14、buchel H 等人 Europace 2013;15:625-651。,逆转速度,Heidbuchel H 等人Eur Heart J 2013;34:2094-2106。,0,24,48,36,12,时间（小时）,最后一次服药时间,出血风险：患者特征 HAS-BLED 积分,INR：国际标准化比值 Pisters R 等人 Chest 2010;138:10931100。 Lip GYH 等人 JACC 2011;57:173180。 January CT 等人 Circulation 2014。,年风险， 每 100 患者/年,*未控制的高血压，收缩压 160 mmHg,但是如果预防失

15、败,在 ROCKET-AF 中，不仅利伐沙班更少可能出现致命出血，而且也很少使用止血产品,Piccini JP 等人 Eur Heart J 2014;35:1873-1880。,*某些患者出现一次以上出血,NOAC 出血患者管理,Heidbuchel H 等人 Europace 2013;15:625 651。 Levy JH 等人 Anesthesiology 2013;118:1466-1474。 Siegal DM 34:489-500。,起始评估 血液动力学稳定性 出血部位 最后一次的服药时间 肾功能,轻微/局部出血,局部治疗 手术止血 液体替换、胶体 输注RBC 新鲜冰冻血浆 如果

16、血小板计数60 x109/l 时的输注血小板 考虑血液透析（仅达比加群） 如果最近摄入 NOAC，考虑活性炭吸附,重症监护 考虑： 4 因子 PCC2550 U/kg 活化 PCC (FEIBA) 80 U/kg,药物选择时更多考虑事项 VTE,首次使用 NOAC,最后注射 （例如 LMWH）,首次使用 NOAC,持续 IV 抗凝（例如 UFH）：停用,取代下次计划注射,从肠胃外抗凝转换到 NOAC,立即停用 IV 治疗后,NOAC,NOAC,从 VKA 转换至 NOAC,Heidbuchel H 等人 Eur Heart J 2013;34:2094-2106。,开始 NOAC -INR 2

17、.0-2.5,NOAC,最后 VKA,*应在 NOAC 摄入之前（谷值）抽取血液用于INR,从 NOAC 转换到 VKA,Heidbuchel H 等人 Eur Heart J 2013;34:2094-2106。,当INR 2.0时 停止 NOAC,开始 VKA 平行 NOAC,VKA 剂量依据 INR,*,定期 测量 INR*,*应在 NOAC 摄入之前（谷值）抽取血液用于INR,VKA: 桥接,推荐在手术前5天停用VKAs,Day,VKA,3 2 1,INR,Heparin,bridging,Douketis JD et al. Chest 2012;141:e326S350S. Cam

18、m AJ et al. Eur Heart J 2010:31:23692429.,NOAC: 停药,Bauersachs RM et al. Klinikarzt 2012;41:418425. Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106. Spyropoulos AC 120:29542962.,Day,NOACs,NOACs,Intervention,紧急手术,停用 NOACs 试图延期手术至少在最后口服药物后12h, 理想为24 h后 紧急手术较择期手术的出血发生率更高 使用NOACs 较VKA的出血发生率低 可进行普通或特异性的凝血检查: 在研究中尚未证明 = 没有推荐,Healey JS et al. Circula