与GMP有关的常识和术语

1、与GMP有关的常识和术语,药品（Drug）药品是人类不可缺少的生活消费品，是“药物”和“药材”两个概念的统称。药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体的生理机能并规定有适应证。用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生物制品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。,一.药品,二. 假药,假药（Bogus Drug）按照中华人民共和国药品管理法规定，有下列情况之一的为假药：（1）药品所含成分的名称与国家标准或省、自治区、直辖市药品标准规定不符合的；（2）以非药品冒充药品或者以它种药品冒充此种药品的。有下列情形之一的药品按假药处置：国务院卫生

2、行政部门规定禁止使用的；未取得批准文号生产的；变质不能药用的；被污染不能药用的。,三. 劣药,劣药（Drug of Inferior Quality）按照中华人民共和国药品管理法规定，有下列情形之一的药品为劣药：药品成分的含量与国家药品标准或省、自治区、直辖市药品标准规定不符合的；超过有效期的；其他不符合药品标准规定的。,药品生命周期 pharmaceutical product life cycle,1.新药研发new drug development GLP药品非临床研究质量规范 GCP药品临床研究质量规范 2.药品生产production GAP 中药材生产质量管理规范 GMP 药品生产

3、质量管理规范 GPP 医疗机构制剂配制质量管理规范 3. 药品贮存、销售、使用 GSP 药品经营质量管理规范,四.简介,1.GLP药物非临床研究质量管理规范 是英文Good Laboratory Practice 的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。本

4、规范自2003年9月1日起施行。,四.简介,2.GCP药物临床试验质量管理规范 英文名称“Good Clinical Practice”的缩写。中文名称为“药品临床试验管理规范”， 是规范药品临床试验全过程的标准规定，其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。在我国引入、推动和实施 GCP已经过了近十年的时间。1998年3月2日卫生部颁布了药品临床试验管理规范(试行)；国家食品药品监督管理局成立后对该规范进行了进一步的讨论和修改， 于 2003年9月1日起正式实施。药物临床试验质量管理规范，是药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、

5、记录、分析总结和报告。,四.简介,四. 简介,3.GAP是中药材生产质量管理规范的简称。 Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drug 是为确保中药材的质量而定。从生态环境、种质到栽培、采收到运输、包装，每一个环节都要处在严格的控制之下。2003年11月1日起施行,四.GxP 简介,4.GMP 什么是药品GMP 药品GMP系英文“Good Manufacturing Practice”的缩写，全称译为“药品生产质量管理规范”。药品GMP是对企业生产药品全过程所需要的人员、厂房、设备、卫生和管理体系的规范性要求，是保证药品生产质量的科学、系统

6、、有效制度。 为什么要实施药品GMP 药品管理法第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。 实施GMP的目的： 防止污染、交叉污染、混淆。,四. 简介,5.GSP药品经营质量管理规范 是“Good supply practice”英文翻译的缩写，它是一个国际通用概念，也是国家对药品经营企业一种法定的监督管理形式。按照GSP的要求，药品经营企业必须围绕保证药品质量的宗旨，从药品管理和人员、设备、采购、入库、储存、出库、销售等环节建立一套完整的质量保证体系。GSP实施细则对药店的各个经营环节、经营条件都有详细的规定，对药品经营企业硬件、软件系

7、统包括质管制度、文件制度、原始纪录、人员培训等都提出了比较高的要求，比如企业硬件设施要齐全、科学，尤其是要配备养护室，而仓库则严格要求实行色标管理等等。通过层层把关，有效地杜绝假劣药品的进入和质量事故的发生，从而确保人民群众用药安全有效.,四. 简介,6.GPP：医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）已于2001年3月颁布实施。 它是国家食品药品监督管理局针对医疗机构制剂配制和质量管理而制定的一部重要的质量管理法规，适用于制剂配制的全过程。,五. GMP基本概念,物料： (material) 指原料、辅料和包装材料 就药品制剂而言，原料指原料药。 就原料药而言，原料指原料药生产的 除包装材料以外

8、的其他物料。,五. GMP基本概念,活性药物成分： (API) active pharmaceutical ingredient 指所有具有药物活性的、或在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中起到直接作用的、或影响人体结构或功能的成分。本术语包括可能在药品生产过程中经过化学改变、在药品中以某种修饰后的形态呈现以使其具有特定的活性或效果的成分。 非活性成分：inactive ingredient 指除“活性成分”以外的其它任何成分。,五. GMP基本概念,组分：component 指药品生产中所用到的所有原料、包括那些可能在药品中不会出现的原料。 例：调pH值所用的酸或碱。,五. GMP基本概念

9、,物料平衡:(conciliation) (theoretical vs. actual yield) 产品或物料理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。 物料平衡计算方法 本工序产出量+收集的废品量+取样量/理论量*100% 收率（percentage of theoretical yield)： 指（生产加工或包装某种药品的适当阶段的）实际产量与（在相同阶段的）理论产量的比率，以百分数表示。,五. GMP基本概念,物料平衡 新GMP（征求意见稿） 第209条 每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定标准。 如有差异，必须查明原因，在得出合理解释、

10、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。,五. GMP基本概念,返工reprocessing: 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用先前的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。这种情况下，返工的方法必须经过验证，并作为产品上市许可的一部分预先经过批准，属于正常工艺。 重新加工rework： 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或产品的一部分或全部，采用不同于常规的生产工艺再加工，以符合预定的质量标准。,五. GMP基本概念,质量保证：QA（Quality Assurance） 为保证产品质量符合预期用途、维持质量体系而作的

11、全部有组织的活动的总和。 质量控制：（Quality Control） 为满足质量标准而作的检查或测试。 质量部门：Quality Unit (s) 独立于生产部门，履行质量保证和质量控制职责的组织机构。,五. GMP基本概念,确认qualification ： 证明任何厂房、设备及其配套系统正确安装之后，能够正常运行，并且得到预期结果的有记录的活动。 验证 validation: 能够高度确保某个工艺、方法或系统能够持续地产生符合规定标准的结果的有记录的活动。 “验证”的词义有时可以扩展，使之包括“确认”的概念。,五. GMP基本概念,确认包括：设备确认、原料确认 设备确认 设计确认（DQ）

12、：为确认厂房、配套辅助设施、设备、仪器的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。 出厂验收测试(FAT): Factory Acceptance Test 现场验收测试(SAT) Site Acceptance Test 安装确认（IQ）：为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。 运行确认（OQ）：为确认安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。 性能确认（PQ）：为确认已安装好的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。,五. GMP

13、基本概念,验证：validation 按照GMP的主要原则证明任何规程、工艺、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的活动。 回顾性验证：retrospective-validation 根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料，对一个也投放市场的产品工艺所作的验证。 再验证：re-validation 为确保按变更控制规程所作的工艺/设备的变更，对工艺特性和产品质量无不良影响而进行的重复性验证。,五. GMP基本概念,验证包括： 分析方法验证： 清洁验证： 工艺验证： 生产用水验证： 通风和空调系统验证:HVAC IT系统验证：,五. GMP基本概念,分析方法验证：新版GMP236条 符

14、合下列情形之一的，应对检验方法进行验证： 采用新的检验方法； 检验方法需变更的； 采用中华人民共和国药典未收载的检验 方法； 法规规定的其它需要验证的检验方法。,分析方法验证,验证内容： 系统适用性测试system suitability testing 准确度accuracy 精密度precision： -重复性repeatability -中间精密度intermediate precision 检测线 detection limit 定量限 quantation limit 线性 linearity 范围 range 耐受性 robustness 专属性 specificity,五. GM

15、P基本概念,清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁程序 肯定使 设备符合药品生产要求的试 验及相关活动。（需要监测清洁效 果，年次） 注意：测定方法的回收率 残留量 淋洗 擦拭 生物负荷(bioburden):某一材料或产品，在灭菌前存活微生物的数量。,五. GMP基本概念,工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能有效 稳定地运行并生产出符合预定质量标 准和质量特性药品的验证活动。,五. GMP基本概念,生产用水验证：一般验证周期1年 水取样点:water-sampling site 原水、活性炭过滤器、 树脂柱、反渗透单位、 紫外线杀菌器、过滤器、 储罐、用水点、 回水口 FDA 规定在任何一

16、个处理后都要有取样点。,五. GMP基本概念,通风和空调系统验证 （HVAC: heating, ventilation and air-conditioning） 温度、湿度、风速、房间压差、换气次数 高效过滤器 HEPA Filter High efficiency Particulate Air Filter 对粒径为0.3um的微粒过滤效率大于等于99.97% -检漏试验 -效能试验,五. GMP基本概念,IT系统验证：安全性、准确性,五. GMP基本概念,校准：calibration 在适当的量程范围内，与一参照标准或可溯源标准得到的结果比较证实一个特定仪器或装置得到的结果符合规定限

17、度。 需要给出准确数据的仪器设备要校准。 量值溯源： 检定：根据中华人民共和国强制检定的工作计量器具检定管理办法规定，强制检定是指由县级以上人民政府计量行政部门所属或者 授权的计量检定机构，对用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境 监测方面，并列入本办法所附中华人民共和国强制检定的工作计量 器具目录的计量器具实行定点定期检定。,中华人民共和国强制检定的工作计量器具目录 下列工作计量器具，凡用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测的，实行强制检定： 、尺 、面积计 、玻璃液体温度计 、体温计 、石油闪点温度计 、谷物水分测定仪 、热量计 、砝码 、天平 、秤 、定量包装机 、轨道衡 、容量器

18、、计量罐、计量罐车,、燃油加油机 、液体量提 、食用油售油器 、酒精计 、 密度计 、糖量计 、乳汁计 、煤气表 、水表 、流量计 、压力表 、血压计 、眼压计 、汽车里程表 、出租汽车里程计价表 、测速仪,、测振仪 、电度表 、测量互感器 、绝缘电阻、接地电阻测量仪 、场强计 、心、脑电图仪 、照射量计（含医用辐射源） 、电离辐射防护仪 、活度计 、激光能量、功率计（含医用激光源） 、超声功率计（含医用超声源） 、声级计 、听力计 、有害气体分析仪 、酸度计 、瓦斯计 、测汞仪 、火焰光度计 、分光光度计 、比色计 、烟尘、粉尘测量仪 、水质污染监测仪 、呼出气体酒精含量探测器 、血球计数器

19、 、屈光度计,五. GMP基本概念,供应商：Supplier 通过供应商控制来进行管理和控制。 例如：组分、物料供应商 要求的文件：评估记录、资质证明、质量协议、采 购订单、分析证书（COA：certificate of analysis)、合格供应商清单 外包合同商：Contractor -认为是企业的一个延伸 -有GMP的要求 如：外包灭菌、外包实验室,五. GMP基本概念,标准品：一级标准品 工作标准品：用一级标准品来标化后使用的标准品。内部标准品二级标准品。 标准品/对照品应至少标注下列内容： （1）物料名称 （2）批号或控制 （3）制备日期 (4）贮存期 （5）含量或效价 （6）贮存

20、条件 （7)使用方法,五. GMP基本概念,行动线： action lever 对于超标结果立即采取纠正措施（例如：洁净区微生物和微粒监测超标。） 警戒线 ：Alert lever 比行动线低，超过后，进行调查，不一定采取纠正措施，有可能采取预防措施。 例：洁净区微生物和微粒监测；培养基罐装试验。 新版GMP237条超标结果调查 质量控制实验室应建立超标调查的操作规程。任何超标结果都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。,五. GMP基本概念,可接受标准：Acceptance Criteria 指建立在相应的取样方法之上的药品质量检验标准和接受拒收的的标准（例如可接受不可接受的质量水

21、平），是决定批准或拒收一批药品的必需因素。 超标结果：OOSout of specification 测试结果超过了预先设定的可接收标准。 超趋势结果：OOT out of trend 测试结果超过了企业设定的内控标准警戒线。,五. GMP基本概念,重新测试 测试与原先相同的样本。可接受。 重新取样测试： 测试一个重新取来的不同样本。不接受。,五. GMP基本概念,纠正 correction 为解决实际问题而立即采取的措施。 纠正措施 corrective action 找出实际问题的原因，为预防问题的再次发生所采取的措施。 预防措施 preventive action 为预防某一潜在问题变成

22、实际问题所采取的措施。 CAPA：纠正预防措施,新版GMP266条,企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。,新版GMP267条,企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括： 对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法。 调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；

23、 确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生； 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录； 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；,新版GMP268条,实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。,五. GMP基本概念,变更：changes 计划中的优化和提高产品或工艺的变化。包括： 生产厂变更 设备变更 技术转让 生产规模变更 质量标准变更（参数限度方法） 生产工艺变更 变更控制：change control 管理变化的正式体系。,五. GMP基本概念,注册关注有关变更的问题（） 对产品安全性和有

24、效性的影响 对验证工作的影响 通知药监部门 风险管理的要求 申报文件的准确性 变更控制需要完成的目标： 管理变更 防止意外结果 鼓励改进,五. GMP基本概念,可能需要再验证的变更包括（WTO的）： 生产工艺变更（如混合时间、干燥温度） 设备变更（如增加自动检测系统） 生产区域和配套支持系统变更（如区域重新布局或采用新的水处理方法） 意外变更（如：在自检或工艺趋势数据的常规分析中发现的）,五. GMP基本概念,新版关于变更控制： 第265条： 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。 第266条： 应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、

25、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第161 条当影响产品质量的主要因素、如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证。 必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。,五. GMP基本概念,新版关于变更控制： 第267条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第268条 任何与有关的变更经申请部门

26、提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。 第270条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。,五. GMP基本概念,偏差：deviation 没有预料到的偶然发生的变化。 偏差调查 OOS调查和文件 OOS日志 工艺偏差调查和文件 注册要求： FDA 要求OOS、工艺偏差 是质量体系的一部分 与程序有关 整合的系统受控状态的要求,五. GMP基本概念,新版GMP关于偏差的条款： 偏差处理流程 第272条 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行规定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

27、第273条 企业应建立偏差处理的书面规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施，并有相应的记录。,五. GMP基本概念,新版GMP关于偏差的条款： 偏差评估（） 第274条 任何偏差都应评估对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对生产或质量控制有重大偏差的产品进行稳定性考察。,五. GMP基本概念,新版GMP关于偏差的条款： 偏差评估（2） 第275条 任何偏差 预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等

28、的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚地解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。 偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量管理负责人和产品放行责任人通报。企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。,五. GMP基本概念,危害分析和关键控制点:HACCP（WHO 的GMP) Hazard Analysis Critical Control Point 危害： Hazard 指药品生产、控制和销售中导致不良健康作用的任何情况。 危害分析： Hazard Analysis 指在HACCP计划中阐述的

29、有关危害信息的收集和对其评估的过程。 关键控制点: Critical Control Point 指一个可以实施控制的步骤，且这一步的控制对预防或消除药品危害和或使危害降低至合格水平至关重要。,五. GMP基本概念,HACCP（危害分析和关键控制点）系统的项原则： 进行危害分析 确定关键控制点 制定控制标准和关键限度 建立一个对关键控制点失控时应采取的纠偏措施 建立确认HACCP系统有效运行的程序 建立所有相关规程，应用HACCP原则及保存相应记录的文件系统。,质量受权人亦称产品放行责任人 欧盟： ：Qualified person ：P：Authorized person 是指由药品生产企业

30、指定、药品监管部门备案，负责确保每批药品按照法定要求生产、检查、检验后放行的责任人。欧盟成员国普遍实行了这一制度。实践证明这一制度对保证药品质量是行之有效的。,五. GMP基本概念,质量受权人 2009年特殊类药品生产企业将试行质量授权人制度 2009.4 国家食品药品监督管理局印发通知，就即将在药品生产企业实施的药品质量受权人制度的有关事项进行明确。 通知说，药品质量受权人制度是药品生产企业授权其药品质量管理人员对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并由其承担药品放行责任的一项制度。,五. GMP基本概念,质量受权人 2009年特殊类药品生产企

31、业将试行质量授权人制度 通知指出，结合我国药品生产的实际情况，在药品生产企业实行药品质量受权人制度工作采取“分阶段逐步推行”的原则。2009年将首先在血液制品类、疫苗类、注射剂类以及重点监管特殊药品类药品生产企业试行药品质量受权人制度。 通知规定，药品质量受权人应具有药学或相关专业大学本科以上(含本科)学历或具有中级以上(含中级)相关专业技术职称，并具有五年以上(含五年)药品生产和质量管理实践经验，熟悉和了解企业自有产品生产工艺和质量标准。药品质量受权人经培训后方能上岗履行其相应职责，并应主动参加所在地食品药品监督管理部门组织的各项培训。,五. GMP基本概念,质量受权人 2009年特殊类药品

32、生产企业将试行质量授权人制度 通知要求，各省(区、市)食品药品监督管理局应认真做好宣传动员，引导企业建立和完善以药品GMP为核心，药品质量受权人、质量保证和质量控制等部门协调统一、发挥相关职能作用的质量管理体系，将药品质量受权人制度实施情况纳入药品GMP认证及跟踪检查日常监管工作中，以强化企业质量第一责任人意识，明确管理责任，确保药品质量。,五. GMP基本概念,新版GMP关于偏差的条款：22条质量受权人,1、资质 质量受权人应至少具有药学或相关专业（如：医学、 化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、 生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有五年药品生产和 质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。 2、质量受权人应至少接受所有相关专业基础学科（如：物理 学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学