CRRT中的抗凝治疗PPT课件

1、.,1,CRRT中的抗凝治疗,复旦大学附属儿科医院 陆铸今 ,.,2,前 言,CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗 目标：维持体外血流不凝，保证CRRT治疗持续进行 主要通过抗凝药物完成CRRT抗凝过程 不抗凝CRRT已有报道，但仍无法推广,.,3,人体正常系统启动过程,.,4,治疗目标,保证CRRT能持续有效地进行 延长CRRT滤器有效使用时间 维持滤器的有效交换面积 降低和避免出血并发症风险 给予最低有效的抗凝剂剂量 抗凝方法简便而有效,.,5,理想的抗凝方法,抗凝治疗目标： 达到抗凝目标 没有出血并发症 没有严重副作用 抗凝方法/药物： 价格-效果比良好 半衰期较短 有解救药物

2、 抗凝监测： 监测方法简便可行：床旁，准确，即刻出报告,.,6,目前可用的抗凝方法,普通肝素 (Unfractionated heparin) 枸橼酸盐 (Citrate -regional ) 局部肝素鱼精蛋白 (Regional Heparin-Protamine ) 低分子肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH) 肝素类似物（Heparinoids） 凝血酶拮抗剂（Thrombin Antagonists） 血小板抑制剂 (Platelet-Inhibiting Agents) 其他：生理盐水冲洗无肝素 (Saline- Flush),.,7,(一)

3、普通肝素 (Unfractionated heparin),是目前CRRT应用最多的抗凝药 可以静脉注射及持续静脉维持 肝素：分子量：530kDa，T1/2 90 min，由肾脏排泄 比抗凝血酶III作用1000倍 能直接抑制凝血酶和X因子活性 肾衰时T1/2可达 3 hrs,.,8,普通肝素 (Unfractionated heparin),优点： 有效，给药方便 医师较熟悉 价廉，容易获得 有拮抗剂：鱼精蛋白,缺点： 代谢过程复杂 滤器排泄会丢失 个体差异较大 肝素相关性血小板减少(HIT) 肝素抵抗(抗凝血酶低下) 出血风险增大,.,9,CRRT抗凝治疗,在CRRT治疗开始时必须使病人处

4、于抗凝状态 给予肝素 30100 u/kg，随后维持 515 u/kg/h 活化凝血时间(ACT)达到并维持在180220秒 凝血活酶生成时间(APTT) 提高至 5580 秒(1.52倍) 监测凝血指标：血小板，凝血功能 根据凝血监测结果调整治疗：肝素剂量，补充凝血因子 治疗期间禁止深静脉穿刺，手术等创伤性操作 治疗结束前20min停止抗凝治疗。停CRRT后酌情给予鱼精蛋白,.,10,CRRT肝素抗凝示意图,肝素,透析液,废液,滤器,病人,.,11,CRRT预冲抗凝,预冲液肝素浓度 500035000 U/L (40300mg/L) 预冲结束管路浸泡 20 min后使用可提高抗凝效果 置换液

5、：不加肝素 透析液：不加肝素 中途洗膜液肝素配方同预冲液 （如果凝血很差，采用生理盐水预冲）,.,12,CRRT抗凝特点,为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT = 180 220 秒之间 下列情况仍可引起血栓形成： 体外血流缓慢或频繁停转：大滤器+小流量，导管口径小 血流不畅：导管过细，管路三通及壶部，滤器毛细管 血液浓缩或粘滞度增高：Hb 150g/L, CVVH (后稀释) 抗凝剂剂量存在病情及个体差异 需要动态监测凝血功能：ACT q12h (床旁)及APTT 抗凝过度会导致出血风险增高,.,13,CRRT抗凝治疗的监测,临床观察： 皮肤黏膜出血：皮肤黏膜出血点，瘀点瘀斑 伤口出血：穿刺

6、针处，CRRT导管皮肤伤口，手术伤口 内部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，颅内 一般指标： ACT q12h (床旁) 凝血全套(每次CRRT前后)：PT, APTT, Fib, D-dimer 血小板 体外管道血栓形成 压力增高：Pa，Pm，Pr 膜发黑，管路内见有附壁血栓,.,14,Activated clotting time (ACT),ACT是一种快速床旁凝血状态检测 特点：用血量少，方法简便，稳定性较好，能可靠反映即时病人凝血状态，能适应短时间内反复检测 用途：肝素抗凝治疗监测，指导肝素调整 适应症：一般抗凝治疗监测 体外循环监测：CPB, ECMO, CRRT 注意：需要定期检测A

7、PTT,PT,Plt等指标,.,15,特殊病人的抗凝治疗,出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤，血液病 治疗中出现出血：穿刺点，伤口，消化道 病人处理： 预先补充凝血因子，血小板，使治疗前各指标保持基本正常 预先进行外科伤口处理，612小时后再进行CRRT 降低抗凝程度：减少肝素，使ACT低于 180 秒 根据情况更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸橼酸抗凝 改用无肝素化CRRT 颅内出血：尽量避免CRRT或仅给予无肝素化CRRT 改用腹透等非血透治疗方式,.,16,特殊病人的抗凝治疗,脓毒症 特点：病人存在DIC，同时又血栓形成和出血倾向 ACT值水平通常较高，给监测带来困难 处理对策： 维

8、持合理的ACT，一般不低于 200 秒 定时清洗体外管路系统：q 2 4 h (NS 或 肝素盐水） 及时纠正低血小板、凝血酶原和纤维蛋白原 ACT较高者建议降低肝素剂量 活动性出血病人： 缩短CRRT时间或停用，止血后再考虑继续CRRT 加用止血剂或同时暂停使用肝素 维持生命体征稳定,.,17,ICU各种抗凝药物选择,Kathleen Selleng. Crit Care Med 2007,.,18,抗凝不足的处理,预防为主 积极控制DIC，改善微循环 CRRT期间避免同时输注血小板及凝血因子 避免低流量CRRT，降低血粘度 根据ACT结果调整肝素剂量，直至满意（15 u/kg30”) 每小

9、时监测ACT, 并密切随访各项凝血指标 凝血形成影响CRRT治疗者：更换管路膜系统或导管 出现栓塞者应立即停止CRRT治疗,.,19,CRRT抗凝相关研究,肝素使用后滤器寿命延长与APTT水平有关 将APTT提高 10秒，可明显降低滤器血栓形成 同时使出血发生率增加 50%：颅内出血，后腹膜出血 APTT控制水平：正常值的 1.52 倍 滤器平均寿命 2040 hrs 肝素抗凝治疗：出血并发症发生率：1050 % 出血并发症病死率：15 %,Van de Wetering 1996,.,20,(二) 枸橼酸抗凝(Regional Citrate),是一种局部抗凝方式，成人应用较多 抗凝原理及过

10、程： 加入体外血循环，通过螯合钙离子达到抗凝效果 大部分枸橼酸钙可通过滤膜排至废液袋中(小分子) 回流的枸橼酸钙在肝、肾、肌肉中进行代谢分解 回输部分钙重新释放至血液中 膜后离子钙（iCa+）降至 0.35 mmol/L可达最佳效果 血浆离子 Ca+ = 0.96 1.20 mmol/L 需要对病人静脉补充钙剂补偿抗凝过程中的丢失,.,21,枸橼酸抗凝示意图,中心静脉补钙,CRRT,枸橼酸盐,病人,枸橼酸盐,置换液,滤 出 液,.,22,CRRT肝素抗凝示意图,肝素,鱼精蛋白,透析液,废液,滤器,病人,.,23,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,枸橼酸抗凝方法： 药液分别注入

11、循环管路 枸橼酸配入不含钙的前稀释置换液(前稀释) CRRT模式：CVVHDF等 等张枸橼酸盐置换液 一般碳酸氢盐透析液 代谢并发症不多见,治疗效果良好,.,24,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,抗凝治疗药物 4%枸橼酸以180 ml/hr速度膜前注入（约3ml/min/100ml) 需使用专用透析液 ，输液速度 1 L/hr (约20%体外血流量） (透析液：Na+ 117 , K+ 4 , Mg+ 1.5 , Cl- 121.5 , G 0.5- 2.5% , Ca+=0 ) 静滴CaCl2 (0.8%, 0.06mmol/L) : 40 60 ml/hr ( 23 m

12、mol/hr) 维持目标：血浆离子 Ca+= 0.96 1.20 mmol/L,Jamshid Amanzadeh 2006,.,25,枸橼酸盐(Regional Citrate),枸橼酸钠( Sodium Citrate) 别名: 柠檬酸三钠 分子式 C6H5Na3O7 分子量 ：258 一般用于体外抗凝血 输血时预防血凝，每100ml血用枸橼酸钠注射液10ml 大量输血时，应注射适量钙剂，以防止血钙过低 配方：4 %溶液：150 mmol/L；30%溶液：1160 mmol/L,.,26,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,周薇2007(解放军第181 医院)： 30 %枸

13、橼酸钠维持：2025 mmol/ h （1520ml/h) 血量120180 ml/ min，置换液 1.21.5 L/h 10 %的葡萄糖酸钙：2.5 mmol/ h 陈舜杰2005(长征医院) 枸橼酸钠置换液: 3%枸橼酸钠 13.3 mmol/L 血流量 120160 ml/min，超滤 250ml/h 置换液 2 L/h （枸橼酸钠 25 mmol/h) 持续性补钙: 10 %葡萄糖酸钙 1530ml/ h 另一静脉补镁: 25 %硫酸镁 0. 6 ml/ h,.,27,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,注意点 肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用 枸橼酸中毒： 血离子钙，血

14、清钙，代酸，AG 低钙及代碱处理： 应除外CRRT中同时输血的因素 暂停枸橼酸抗凝1030分钟 然后以70%原剂量持续输注 酌情降低相应血流量,.,28,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,优点 避免了全身性抗凝及肝素后 HIT 出血并发症少 滤器使用寿命较长 缺点 存在给药瓶颈：人体枸橼酸代谢能力有限，病理情况下会 增加了CRRT复杂性和工作量：配方个体化 监测血离子钙、电解质、血气频度需求增加 引起电解质酸碱紊乱：高血钠，低血钙(离子钙)，代碱,.,29,枸橼酸抗凝相关研究,透析膜使用寿命延长，出血并发症减少 (3858). 组织相容性良好：凝血及白细胞激活反应较低(59,

15、60) 凝血控制： 体外血 iCa+ 0.3 mmol/L 出血并发症减少 代谢并发症不严重：很少需要停止枸橼酸治疗,.,30,三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较,.,31,(三)局部肝素鱼精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine）,目标及机制：仅在滤器部分进行抗凝 方法：在滤器动脉端（引血端）持续注入肝素达到抗凝 在滤器出口端（出血端）持续注入鱼精蛋白进行肝素中和 需要对体外管路和病人血液的APTT同时进行监测 优点：抗凝仅限于体外管路，病人出血的风险 研究报告：临床可行。滤器寿命延长？ (Biancofiore G,2003),.,32,

16、CRRT肝素抗凝示意图,肝素,鱼精蛋白,透析液,废液,滤器,病人,.,33,局部肝素鱼精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine）,开始阶段：（膜前肝素 : 膜后鱼精蛋白）比值 100u : 1mg 肝素 1520 u/kg/hr (10001500 u/hr) 于膜前注入 鱼精蛋白 0.2 mg/kg/hr（1012mg/hr）于膜后注入 维持阶段：根据APTT结果进行调整,.,34,局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）,缺点与不足 技术较复杂，膜前肝素 : 膜后鱼精蛋白剂量难以准

17、确估计 抗凝中和过程控制不准可引起出血或血栓形成并发症 肝素鱼精蛋白复合物： 进入体内后在网状内皮系统代谢分解 肝素鱼精蛋白分离，在血流中重新发挥活性 导致临床剂量很难统一和标准化 局部肝素法目前已较少应用,.,35,局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）,鱼精蛋白不良反应 血压下降 过敏反应 心脏抑制 白细胞减少 血小板减少,.,36,(四) 低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),LWMH特性： 抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性较高 代谢稳定，蛋白结合率低 优点：抗凝

18、同时出血并发症较低 肝素相关性血小板减少(HIT)发生率低 种类：dalteparin (达肝素钠, 法安明) nadroparin(那屈肝素, 速碧林) enoxaprin(伊诺肝素),.,37,低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),临床应用： 预冲液浓度：2500 U / L 负荷量： 那屈肝素15 25 u/kg, iv (吉派林: 单次剂量 ：70-80 anti-Xa IU/kg) 维持： 5 u/kg/hr (吉派林: 10-15 anti-Xa IU/kg/hr) 监测并维持抗Xa活性 0.10.4 u/ml ( 0.8 u/m

19、l) 药物剂量存在个体差异,.,38,低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),缺点及不足 因抗凝血活酶(Xa)作用强，鱼精蛋白中和效果较差 低剂量易出现滤器血栓形成 经肾脏排泄，肾衰者体内半衰期 需要特殊监测：抗Xa活性 价格比普通肝素贵,.,39,LWMHs抗凝相关研究,Dalteparin(达肝素） 负荷量 15 40 u/kg；维持量 515 u/kg/hr Nadroparin(那屈肝素) 负荷量 15 25 u/kg；维持量 5 u/kg/hr Enoxaprin (伊诺肝素) 负荷量 0.15 mg/kg; 维持量 0.05 mg/

20、kg/hr 抗Xa活性控制目标：0.25 0.35 u ml 抗Xa活性高至 0.45 0.8 uml：出血并发症 滤器寿命： Enoxaprin,de Pont AC, 2000,Joannidis M, 2007,Reeves JH, 1999,.,40,(五)肝素类似物（Heparinoids）,达那肝素 (Danaparoid, 低分子肝素混合物) 猪肠中提炼出的一种硫酸葡萄糖胺糖（glycosaminoglycuron） 具有抗凝血活酶(Xa)作用，而抗凝血酶(IIa)作用较弱 硫酸盐化作用低：血小板反应和肝素抗体 较适用于HIT病人,.,41,肝素类似物（Heparinoids）,

21、达那肝素(Danaparoid) 负荷量 15 40 u/kg (750 2500 u) 维持量 1 2 u/kg/hr. 抗Xa监测方法参考性不强 并发症：出血46 （用抗Xa监测） 不推荐长期应用,Lindhoff-Last E, 2001,.,42,肝素类似物（Heparinoids）,缺点及不足（Danaparoid） 510与肝素抗体和血小板4因子有交叉反应 半衰期较长：肾衰时可达48 hrs 无拮抗剂,.,43,(六)凝血酶拮抗剂（Thrombin Antagonists）,重组水蛭素 (r-hirudin ) 能不可逆地抑制结合与未结合的凝血酶 不依靠其他抗凝因子或PF4参与 分

22、子量4980 Da，体内半衰期 12 hr，由肾脏排泄 无拮抗剂 高剂量具有抗凝作用，APTT不能作为抗凝治疗参考指标 有报道用ECT (ecarin clotting time)来控制抗凝剂量,.,44,ECT (ecarin clotting time),ECT： Ecarin(红背桂花)凝血时间 原理：利用Ecarin(含凝血酶原激活酶)监测血浆水蛭素水平 临床应用：危重症合并HIT患者 剂量：每次 2mg/kg 注射， 或 持续静滴 5 10 ug/kg/hr 监测：ECT目标值为 80 100 sec 出血并发症较多： 38%（ Kern H, 1999）,.,45,阿戈托班（Arg

23、atroban） Argatroban是第二代凝血酶抑制剂 主要用于合并HIT肾衰患者的CRRT治疗 肝脏代谢，半衰期 35min 可用APTT进行抗凝评价 没有拮抗剂 剂量：负荷量250 ug/kg, 维持量 0.52 ug/kg/ APTT监测目标值：11.4 倍范围,(七)凝血酶拮抗剂（Thrombin Antagonists）,.,46,重组人活化蛋白C（rhAPC） rhAPC是一种新发现的凝血酶拮抗剂 通过降解凝血因子Va和VIIIa达到抑制血栓形成作用 rhAPC在CRRT应用的经验和研究不多 半衰期与肝素接近,凝血酶拮抗剂（Thrombin Antagonists）,.,47,

24、(八)血小板抑制剂 (Platelet-Inhibiting Agents),前列环素(Prostacyclin, PGI2) 作用：抑制血小板聚集和黏附 半衰期 2 min ，作用维持时间 2hrs 临床应用：单独应用，膜前注射剂量 2 8 ng/kg/min 或与肝素(56 u/kg/hrs) 联合应用 凝血监测：ACT，Plt功能；加用肝素需监测APTT 不良反应：大剂量可引起低血压(20 ng/kg/min),.,48,血小板抑制剂 (Platelet-Inhibiting Agents),甲磺酸卡萘司他 (Nafamostat mesilate) 人工合成丝氨酸蛋白酶抑制剂 结构类似

25、PGI2 ，但无降压作用 治疗剂量 0.1 mg/kg/hr 抗凝效果受下列因素影响： 凝血酶原激活物 凝血酶-抗凝血酶III复合物 APC 不良反应：过敏反应，粒细胞减少，高血钾,.,49,血小板抑制剂相关研究,前列环素(Prostacyclin) 临床报道最多 可作为肝素抗凝禁忌症病人的替换方法 联合应用肝素可使膜可用时间长达 22hrs 安全性：血流动力学问题较多 停用用药原因：血压不稳定，药价较高 其他同类药物：依前列醇(Epoprostenol)人工合成,.,50,血小板抑制剂相关研究,Prostacyclin 临床报道最多 可作为肝素抗凝禁忌症病人的替换方法 联合应用肝素可使膜可用时间长达 22hrs 安全性：血流动力学问题较多 停用用药原因：血压不稳定，药价较高 同类药物：依前列醇(Epoprostenol)人工合成,.,51,(九) 无肝素抗凝CRRT,CRRT期间不用肝素及其他抗凝剂 主要针对出血不能用抗凝剂的病例 CRRT方式：CVVH, CVVHD 治疗过程中不予肝素 存在问题：血小板消耗？滤器寿命？可靠性？ 器材改进：体外管路及滤器制造时