药物化学第二章中枢神经系统药物

1、,第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs,人民卫生出版社,第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs,第一节 镇静催眠药 TT sedative-hypnotics,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。耐受性和依赖性，停用出现戒断症状。,简 介,分 类,苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等 巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 非苯二

2、氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等,一、苯并二氮类药物,结构特点： 苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核，其中1,4-苯二氮卓类镇静作用最强,作用机制： 当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，神经细胞超极化，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 受体激动剂,TT,一、苯并二氮类药物,代表药物： 地西泮偶然获得的创新药物,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）,TT,一、苯并二氮类药物,地西泮的水解特点：

3、 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。,TT,一、苯并二氮类药物,地西泮的体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。,奥沙西泮oxazepam,替马西泮te

4、mazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,TT,一、苯并二氮类药物,地西泮的合成,TT,一、苯并二氮类药物,其他本类药物,flurazepam,lorazepam,nitrazepam,flunitrazepam,Brotizolam 溴替唑仑,Triazolam 三唑仑,Estazolam 艾司唑仑,Alprazolam 阿普唑仑,一、苯并二氮类药物,构效关系,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5双链被饱和或

5、骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。,引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,TT,二、巴比妥类药物,结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,TT,二、巴比妥类药物,临床常用巴比妥类镇静催眠药物：,barbital,phenobarbital,Amobarbital,Cyclobarbital,Secobarbital,pentobarbital,Hexobarbi

6、tal,thiopental sodium,长时效,中时效,超短时效,短时效,TT,二、巴比妥类药物,理化性质： X-射线分析巴比妥结晶，巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡,巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺,TT,二、巴比妥类药物,理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，可吸收空气中二氧化碳析出巴比妥类。,TT,二、巴比妥类药物,理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解，双内酰亚胺更易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。 鉴别反应：

7、巴比妥钠盐与硝酸银生成一银盐可溶于碳酸铵或氨试剂，继续生成二银盐则不容；类似双缩尿颜色反应，吡啶-硫酸铜溶液生成紫色络合物，含硫化合物反应成绿色。,TT,二、巴比妥类药物,作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降；阻止了兴奋性突触后电位的产生，抑制神经元的去极化（抗去极化阻断剂） 产生镇静催眠及抗惊厥作用。非特异性抑制作用。 解偶联氧化磷酸化作用和抑制电子传递系统，减低脑中氧化代谢过程和脑的功能性活动。 临床应用： 催眠药； 治疗癫痫大发作。,二、巴比妥类药物,合成通法： 丙二酸二乙酯的合成方法（5位取代基的引入）,环化和基团引入的

8、次序 取代基的引入次序,倒推法（逆合成分析）,TT,二、巴比妥类药物,构效关系： 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性。,TT,二、巴比妥类药物,构效关系： 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,作用的非特异性,TT,二、巴比妥类药物,构效关系： 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 （1）解离常数 （2）脂水分配系数 作用时间长短-药物的体内代谢速度,TT,二、巴比妥类药物,药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,二、巴比妥类药物,

9、解离度与药效的关系： 在生理pH7.4的条件下体内解离度 影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 5-位保留一个或两个氢的巴比妥99%以上呈解离状态，故不能发挥镇静作用,二、巴比妥类药物,巴比妥酸无活性： 巴比妥酸和苯巴比妥酸（5-苯巴比妥）几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,二、巴比妥类药物,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用： Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比P

10、henobarbital快,海索比妥,苯巴比妥,二、巴比妥类药物,药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,二、巴比妥类药物,脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,非水相常用正辛醇,二、巴比妥类药物,代谢与药物持续作用时间： 易代谢：药物作用时间短 不易代谢：药物作用时间长 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收,二、巴比妥类药物,代谢与药物持续作用时间： 5位取代基为支链或不

11、饱和烃时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短,三、非苯二氮类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 选择性地与苯二氮1受体亚型结合 与2 、3受体亚型亲和力很差 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,三、非苯二氮类GABAA受体激动剂,吡唑并嘧啶类：扎来普隆 zaleplon 苯二氮1受体完全激动剂 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用与苯二氮卓类类似 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小，没有精神依赖性,三、非苯二氮类GABAA受体激动剂,吡咯酮类：佐匹

12、克隆 zopiclone 苯二氮1受体选择性激动剂 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药”,第五节 镇痛药 Analgesics,34,疼痛概述,疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。,35,是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents），大多通过激动体内阿片受体产生镇痛和呼吸抑制作用。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识

13、，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。,镇 痛 药,36,镇痛药的分类,按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。,37,受体的激动和拮抗,受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。 受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。,38,一、吗啡及其衍生物,罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物。,TT,39,阿片

14、生物碱成分,吗 啡10 %,可待因0.5 %,蒂巴因0.2 %,罂粟碱1.0 %,那可丁6.0 %,40,天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性，质子化状态呈现三维“T”型。,盐酸吗啡 Morphine hydrochloride,TT,41,吗啡的性质：,（1） 理化性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性；酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 白色、有丝光的针状结

15、晶或结晶性粉末，水中溶解、乙醇中略溶。,42,（2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。,43,b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。,44,吗啡在酸性条件下加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。 邻苯二酚结构，稀硝酸氧化为邻苯二醌显红色，鉴别反应,鉴别反应,稀硝酸加热氧化，显红色 水溶液与中性三氯化铁反应显蓝色 Ma

16、rquis反应（甲醛硫酸反应）：与甲醛硫酸反应显紫色 Frohde反应：与钼硫酸反应，显紫色，继而变为蓝色，最后变为绿色。,46,吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。 为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,47,阿片受体的兴奋效应, 脊髓以上水平 +缩小 减少 + + 脊髓水平 +缩小 减少 + + + 脊髓水平 + - - - + 烦躁不安+ - - 散大 - -致幻 烦躁不安+,48,结构改造,克服Morphine

17、易上瘾、呼吸抑制等副作用,TT,49,吗啡分子的结构修饰,50,C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，体外镇痛活性仅为吗啡的0.1%，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。,可待因（ Codeine ）,TT,51,C6-OH的改造,TT,52,将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N- 苯乙基去甲吗啡（ N- phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。,将吗啡的

18、N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。,17位结构修饰,TT,53,羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。,7，8位双键的改造,TT,54,吗啡类药物的构效关系,高效、选择、立体专属性,TT,55,二、合成镇痛药,1. 哌啶类 2. 氨基酮类 3. 苯吗喃类 4. 其他

19、合成镇痛药物,56,合成镇痛药分类,开链,苯基吡啶,吗啡烃,吗啡喃,57,盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。,1. 哌啶类,TT,58,又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/7），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。 临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。 白色结晶性粉末，在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不溶。易吸潮，遇光易变质。pH=4时最稳定。 本品在肝脏

20、代谢，水解为哌替啶酸、去甲哌替啶酸和去甲哌替啶（哌替啶一半的镇痛活性，惊厥作用大）。,临床应用,TT,59,哌替啶进行结构改造：,N-取代基对活性影响不大,60,将羰基和氧交换（酯键方向）：,活性增强，短时作用 但代谢产物有毒，只能外用。,强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。,将O换成N：,61,短效脂溶性药物，用量小，副作用小,速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短,62,2.氨基酮类（开链类）,芴,63,m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。 镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。 作戒毒药物，脱毒治疗成功率高。 易溶于