药理学课件胆碱受体原ppt课件

1、08.07.2020,.,1,同学们好,08.07.2020,.,2,第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,08.07.2020,.,3,第一节 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists),M胆碱受体激动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。 胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药:主要有尼 古丁，对 N1、N2受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。,08.07.2020,.,4,一、M、N 胆碱受体激动药,（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药） 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用的

2、Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,来源,08.07.2020,.,5,由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 Ach主要作为药理学研究的工具药。 1.心血管作用 （1）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛 （2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延

3、缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。,药理作用,08.07.2020,.,6,（3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。 （4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻， 迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力

4、减弱。 （5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。,08.07.2020,.,7,2.胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。 3.泌尿道 ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。 4.其他 ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh尚可作用于自主神

5、经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。,08.07.2020,.,8,卡巴胆碱(carbachol) 卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。 醋甲胆碱(methacholine) 药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,08.07.2020,.,9,贝胆碱(bethanech

6、ol,氯贝胆碱） 药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,08.07.2020,.,10,胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach + + + + + + + 卡巴胆碱 - + + + + + + 醋甲胆碱 + + + + + + + 贝胆碱 - + + + + -,08.07.2020,.,11,二、M受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产 生M样作用

7、。对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。,药理作用,08.07.2020,.,12,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,08.07.2020,.,13,(2)降低眼内压 房水产生及回流,08.07.2020,.,14,08.07.2020,.,15,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,08.07.2020,.,16,08.07.2020,.,17,2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺

8、、唾液腺的分泌。 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,药理作用,08.07.2020,.,18,闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯性 青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,08.07.2020,.,19,同学们好,08.07.2020,.,20,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,08.07.2020,.,21,眼科局部用药无明显不良反应。

9、剂量过大或口服给药时可 出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,不良反应,08.07.2020,.,22,三、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,08.07.2020,.,23,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟 含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破

10、坏，少部分以原形从肾排出。,08.07.2020,.,24,小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,药理作用,08.07.2020,.,25,第二节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， acetylcholinesterase,AChE) ChE 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase),08.07.2020,.,26,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,08.07.2020,.,27,抗胆碱酯酶药 易逆性抗

11、胆碱酯酶药： 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,08.07.2020,.,28,08.07.2020,.,29,一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine)为人工合成品 体内过程 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障， 无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。 临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。 注射后510min起作用，维持24h。,08.07.2020,.,30,3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。 1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。

12、2、直接激动N2受体。 3、促进运动神经末梢释放Ach。,药理作用及作用机制,08.07.2020,.,31,新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。 1、重症肌无力 2、术后腹胀气和尿潴留,临床应用,08.07.2020,.,32,3、阵发性室上性心动过速 4、非除极化肌松药过量中毒的解救 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,不良反应,08.07.202

13、0,.,33,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(68h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,08.07.2020,.,34,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现 已人工合成。 本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成 红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,作用机制,08.07.2020,.,35,特点： 1、

14、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2、作用快、强、持久，可维持12天。 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人 不易耐受。,08.07.2020,.,36,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重， 大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,08.07.2020,.,37,依酚氯胺(edrophonium choride) 特点： 1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作 用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。 2、主要用于诊断重症

15、肌无力。,08.07.2020,.,38,方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒 后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,08.07.2020,.,39,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 特点： 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,08.07.2020,.,40,加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻

16、痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,08.07.2020,.,41,地美溴铵(demecarium bromide) 特点： 抗AchE作用快、持久，滴眼后1560 Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可 持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,08.07.2020,.,42,他克林(tacrine) 特点： 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时 间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，早老痴呆病)，使

17、患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。,08.07.2020,.,43,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。 二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 （一）中毒机制 有机磷酸酯类作用机制为:可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。 （二）中毒表现 1.急性中毒 2.慢性中毒,08

18、.07.2020,.,44,(三）中毒防治 1.预防 2.急性中毒的治疗 （1）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。 对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。 经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物， 并用微温的2碳酸氢钠溶液或1盐水反复洗胃， 直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。 敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃， 因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。 眼部染毒，可用2碳酸氢钠溶液或 0.9盐水 冲洗数分钟。,08.07.2020,.,45,（2）解毒药物： 阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效 能解毒药物。 能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。 由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用， 故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状， 如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。 应尽量早期给药，并根据中毒情况 采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋 症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托 品化）。 对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品 与AChE复活药合并应用的治疗措施。,08.07.2020,.,46,第三节 胆碱酯酶复活剂,机制是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢