套细胞淋巴瘤进展ppt课件

1、多细胞淋巴瘤NCCN MCL 2016 v1。2015.12.25，1。据MCL报告，多细胞淋巴瘤(MCL)过去称为中心细胞淋巴瘤，由以一般生发中心为中心广泛配置的非典型小b淋巴细胞组成，称为多细胞淋巴瘤。到t(11；14)(q13；(q32)和cyclin D1以过度表达为特征，占NHL的5%，具有惰性和侵袭性淋巴瘤最坏特征的独特生物学特性。对老年人来说，男性(男女的发病率为2 6 1)，中尉(50)6063多。改良的欧美淋巴瘤分类(REAL)和WHO将MCL设为“非常侵袭性”，早期进展缓慢，中晚期进展更快，包括广泛的淋巴结，结节性病变常见，肝脏、脾脏、外周血和骨髓有大量浸润，经常是多发性胃

2、肠道和神经系统浸润80%的患者已经形成了包括脾夹克层在内的肿块。骨髓入侵者预后差的MCL分子遗传学特征：存在t(11；14)(q13，q32)染色体易位从14号染色体到免疫球蛋白重链基因上的启动子易位和11号染色体的bcl-1基因(CCND1)的相邻部分，诱导Bcl-1蛋白的过度表达。3，MCL诊断和预后、MCL诊断更依赖淋巴结、组织活检、骨髓或外周血免疫表型。大部分肿瘤细胞都有典型的淋巴细胞，其形状甚至是一般大小的细胞，细胞核不规则，染色质密集，细胞核不明显。MCL小细胞型、集中细胞集、扩散浸润、母细胞型等四种典型细胞形态异常。在一般免疫表型CD20，CD5，98%的MCL中，细胞周期蛋白D

3、1阳性表达，而CD10，Bcl6通常是阴性，在大多数MCL患者中也可以看到染色体易位t(11)。14)导致细胞周期蛋白D1过度表达。在MCL伴细胞周期蛋白D1负表达的罕见病例中，确认了细胞周期蛋白D2或D3的表达。4，5、MCL诊断、MCL分期应根据全血细胞计数、免疫组织、乳酸脱氢酶(LDH)、骨髓瘤细胞比率、骨髓细胞和外周血细胞表达、胸部、腹部、骨盆FDG-PET或CT表现。PET-CT中可见侵犯部位的标准吸收值(SUVs)一般为低或中等。如果出现临床症状，或给出剂量密集方案，则有必要通过内镜评价胃肠情况。脑脊液一般不被监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高尔基-67表达。按照上述标准吩咐

4、后，大部分患者处于晚期(III或IV)。6，MCL预后危险分层、最新大都会淋巴瘤预后金志洙(MIPI)、年龄、ECOG评分、LDH、新诊断的白细胞数(表1)，这些独立的预后因素会影响总生存。MIPIb=0.03535年龄(三)-0.6978 ecog(1)-1.367 log(LDH/uln)-0.939393 log(WBC)-0.02142 kiMIPI采用这些元素作为连续的参数，每个参数由0-3点和最多11点分隔。低风险组0-3分，中央总生存期(OS)不超过5年。中高考组4-5分，中高考组51个月。高风险组6-11分，中央操作系统29个月。分组方法经其他实验组验证。但是Ki-67增殖指数

5、对预后的影响存在争议。7，MCL预后标记，Ki-67阳性率与MCL的OS有很大关系，低风险组的预后最好(中间OS没有达到)，中间危险组和高风险组MCL患者的中间OS期间分别为58个月和37个月。最新的大规模主动研究表明，MIPIb没有将低风险组和中等风险组的OS分开，但是高风险组比其他两个组的OS明显减少。MIPIb可以识别接受大容量时糖肾和ASCT治疗的年轻高风险组MCL患者。与MCL的预后相关(Ki-67除外)，最近几年研究热点的分子标记包括TP53、SOX11和microRNA。TP53是调节细胞周期，防止细胞癌变的重要肿瘤抑制蛋白。TP53突变与MCL侵袭性、母细胞变异型、高增殖率的相

6、关性已经很明显。TP53突变MCL患者预后差，TP53表达水平与MCL预后相关，TP53在MCL预后分层结果中结合MIPI比较理想。SOX11被确认为MCL的诊断抗原，SOX11基因是美钻失踪记MCL患者OS时间缩短的转录因子。SOX11强表达者的OS和无息生存胜过弱表达者。b细胞肿瘤预后良好的突变IGHV在MCL中也倾向于缩短预后因素信号转导抑制分子(SOCS)阴性表达的MCL患者的OS期。另外，还研究了MCL信号转导途径、遗传学、表观遗传学等方面的一些分子标记和MCL的预后相关关系。8，MCL病理类型和预后，MCL预后与病理类型相关。MCL有扩散、结节性和重叠三种病理亚型，其中前两种对治疗

7、反应不好，寿命短，重叠类型属于低级别恶性淋巴瘤。另外，根据细胞形态特征，将MCL分为2个亚型：经典型和母细胞型，母细胞亚型进行得快，长期缓解困难，大部分寿命短，而经典型的预后比较好。MCL中的一些林爽因素(如2- microglobulin (2-MG)，单核细胞数也是不利的预后因素。2-MG主要用于MCL移植患者预后评估。2-MG 3 mg/L中位操作系统持续时间只有44个月。此外，单核细胞数0.5109/L，5年OS比率只有29%。9，MCL治疗、10、11、12、MCL的推荐方案刘涛治疗，高强度治疗CALGB方案(治疗1，2，2.5:ritostan抗甲氨蝶呤联合强化CHOP cyclo

8、phosphamide，阿霉素，vinoresine，jonate治疗3:依托泊苷、糖苷、利妥昔抗；治疗4:卡莫司他汀、依托泊苷、环磷酰胺/自体造血干细胞结构；治疗5:ritostin抗保留治疗) (治疗3前骨髓活检15%MCL，治疗2.5。)HyperCVAD(取代cyclophosphamide、vincristine、adriamycin、MCL的推荐、first-line consolidation candidate for HDT/Ascr大剂量化疗first-line consolidation not a candidate for HDT/Ascr riting 丙基卡瓦肼，

9、环磷酰胺)不考虑DLBCL的二次治疗(BCEL-C 1/3页)，可移植性二次整合方案(郑智薰骨髓或水质净化)，14，15，MCL的分层治疗(无症状)，无症状MIPI分期低风险或老年MCL患者的早期治疗选项：无症状，MIPI分期低风险组，老年MCL患者考虑观察等待策略。威尔康医学中心包括97名MCL患者，31名(32%)的患者在新诊疗时选择了观察策略。观察组中46%MIPI分期低的患者比早期治疗中32%MIPI分期低的患者观察了12个月(范围4-128个月)。待命组患者需要治疗时，主要由环磷酰胺、阿霉素、长春西汀、乔蒂森(CHOP)联合化疗，占约55%。接受单一药物利图西抗治疗占13%。另外，在

10、这篇文章发表之前，还有5名没有接受任何治疗的患者。无症状老年人MCL中出现临床症状，需要接受治疗的话，初级治疗方法有CHOPR、BR、VR-CAP(III期临床试验)或其他临床试验。17，MCL的分层治疗(有症状)，建议对有症状的年轻MCL患者进行早期治疗：刘涛化疗考虑替代或改善方案，包括R-HyperCVAD和高容量糖苷酶，在CR1中接受符合移植标准的ASCT。对于不适合R-HyperCVAD的患者，改用高容量糖苷/甲氨蝶呤，可能的选择包括R-CHOP、R-CHOP和RDHAP替换，以及BR。如果情况允许，CR1以后年轻的患者也应该优先移植。18，MCL分层治疗(复发/难治)，复发MCL首选

11、BRutinib，BTK酪氨酸激酶(BTK)抑制剂iBRutinib，早期未接受本达莫司他汀的患者也可以选择br或r-BAC。其他程序包括bortizom(BVR)或bortizom治疗失败的leonamide程序(R R)或其他TOR抑制剂，如II林爽mTOR抑制剂tisirolimus、III高容量timothermos、evolus如果患者缓解期长，符合移植标准，可以在自体移植或低强度预处理后进行同种造血干细胞移植。对于MCL复发者，大剂量化疗和ASCT没有显示出疗效优于原计划。CR2患者对符合移植标准的复发MCL患者，长期缓解期和补救方案有效，可以考虑ASCT。同种造血干细胞移植被认为

12、是晚期MCL患者唯一的潜在治疗方法。复发患者很少接受异种移植，短期内发生GvHD和感染性并发症的风险较高，但比起自体移植，能大大提高长期预后。19，MCL药物治疗进展，组蛋白脱乙酰化物酶(HDAC)抑制剂组蛋白末端的氨基酸残糖经过翻译后，通过乙酰化、甲基化、磷酸化等增加转录因子与基因启动子的结合，相反，脱乙酰化、去甲基化、去磷酸化作用抑制其结合，HDAC控制赖氨酸残基的去除，降低组蛋白基因启动子的乙酰化物化水平HDAC在恶性细胞中高表达，产生组蛋白低乙酰化物化作用，抑制HDAC可以阻止细胞周期，诱导细胞凋亡。HDAC抑制剂(HDACI)也阻断MCL细胞P13K/Akt/mTOR/eIF4E-B

13、P信号通路，抑制Cyclin D1的翻译，诱导MCL细胞生长阻断和凋亡。波里诺斯塔(Vorinostat)是清除组蛋白赖氨酸乙酰化物记载的口服HDAC抑制剂，可以密切结合组蛋白和DNA，阻止DNA的转录。该期间的林爽研究对52名患者(滤泡淋巴瘤39例，MCL 4例，b细胞淋巴瘤9例)服用Vorinostat，直到无法忍受病情或副作用，39名淋巴腺淋巴瘤患者ORR为49%，中位PFS为20个月，MCL患者未能评价。Vorinostat治疗复发性NHL，2名MCL患者中1人达到CR的日本林爽试验。在Kirschbaum等进行的林爽测试中，在使用borlinog的复发难治NHL的治疗中，9例MCL无

14、患者有可测量的反应，中央胃PFS仅5.9个月，1名患者保持了26个月的疾病稳定。博利诺格用于难治性MCL复发还不能确定。多伦多玛格利特公主医院最近进行的林爽测试显示，在治疗包括复发难治MCL在内的5名恶性淋巴瘤患者时，使用了博利诺塔和R-ICE(利妥西港，异环磷酰胺，卡波帕丁，etoposide)计划，3例反应(60%)，20，MCL药物治疗进展，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂Cyclin D1与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6相结合，在细胞周期G1阶段控制细胞进入s期。Cyclin D1的持续表达促进了淋巴瘤的发展。MCL细胞中CDK4活性进一步提高，带来了编码CDK4/6选择性抑制剂P16的CDKN2A基因的匹配结果。早期林爽研究表明，泛cdk1和CDK3抑制剂普拉平多(Flavopiridol)丹药用于未治疗或复发的MCL，疗效不满意(ORR为11%，CR为0%)。林等10名复发MCL患者