高磷血症及药物治疗-韩丽娟

1、慢性肾病高磷血症,2020年7月8日星期三 韩丽娟,前言,慢性肾脏病在中国的患病率已超过10%，其中100万的患者需要依靠透析维持生命。 透析患者血磷达标率仅约为30% 高磷血症会显著增加透析患者血管钙化和心脑血管事件的发生率 文献报道血磷水平每升高1mg/dl，全因死亡率会增高18%，而心血管死亡风险会增加50%。,1. 慢性肾脏病（CKD）,CKD定义与分期 衡量肾功能的主要指标,慢性肾脏病（CKD）,慢性肾脏病（CKD）,慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD） 世界范围的公共健康问题,发病率高 预后差 花费高,慢性肾脏病（CKD）定义,肾损害3个月，肾损害指

2、肾脏结构或功能异常，伴/不伴肾小球滤过率降低； 表现为下列之一： 病理异常； 有肾损害指标，包括血或尿成分异常； 影像学检查异常 GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾损害,CKD的分期,衡量肾功能的主要指标,肾小球滤过率（GFR),GFR用来提示肾脏还有多少功能，可以从血肌酐的水平估计出来。 GFR精确反映肾脏的滤过能力 低水平或者逐渐下降的GFR说明是CKD GFR可以反映总体肾组织的功能。在所有类型的肾脏疾病中，GFR下降总是先于临床肾衰竭 GFR的变化趋势是临床肾衰竭发生时间的强预测指标，也是慢性肾脏病发生并发症的强预测指标 GFR为临床调整药物剂量提供依据。,肾小球滤过

3、率（GFR),为何评估肾功能主张用GFR作为分期标准？ 在健康人及病人中，GFR水平被认为是所有评估肾功能的最好办法。原则上，GFR水平反应肾单位数量及单个肾单位的GFR。CKD时肾单位数目下降，或因血流动力学因素影响单个肾单位GFR，从而影响整体GFR。 GFR的正常水平随年龄、性别、体重大小不同而不同。,GFR的推算,对于成人和儿童，以血肌酐为基础，采用MDRD或者Cock-croft-gault方程推算GFR。 此二公式考虑了血肌酐、年龄、性别、种族、体重等的影响，对临床有较好的指导意义。,MDRD公式： GFR(ml/min/1.73m2) = 186（Scr）-1.154 年龄-0.

4、203 （0.742女性） （1.210非裔美国人） Cock-croft-gault公式： （140年龄） 体重（0.85女性） CCr（ml/min） 72 SCr 注： SCr的单位为mg/dl,对于青少年（1418岁），可用Schwartz方程推算GFR。 Schwartz方程： GFR=0.55 身高(cm)/SCr(mg/dl) 或者43 身高(cm)/SCr(umol/L),GFR降低的定义,GFR90ml/min/1.73m2定义为GFR的降低 GFR降低要考虑年龄、持续时间、肾损害指标 GFR下限随年龄有所不同 GFR90ml/min/1.73m2在年轻成人可能为异常 GFR

5、60-89ml/min/1.73m2在婴儿老人可能是正常 GFR30-59 ml/min/1.73m2在素食者、独肾可能正常 GFR60ml/min/1.73m2为CKD，而当GFR60-89ml/min/1.73m2，只有存在肾损害时才认为有CKD。,尿蛋白检测,肾功能受到损伤，蛋白质会漏到尿液中，持续性蛋白尿是慢性肾脏病的早期标志。,血清肌酐(Scr),正常值男性为70.0106.0mol/L(0.81.2mg/dL)；女性53.088.0mol/L(0.61.0mg/dL。 肌酐由肌肉代谢产生，因为仅仅通过肾脏排出体外，所以用来反映肾脏排泄功能的好坏，由于肌酐在肾功能丧失一半以上的时候才

6、会增高，一旦检查异常，常提示预后严重。,肌酐清除率(Ccr),正常值为80-120ml/min。随年龄变化而变化，每长10岁下降4ml/min。 它是目前临床最常用的肾功能检测指标之一，降低程度反映肾损害的程度。 一般认为，当Ccr降到正常值的80%时，表示肾脏滤过功能已有所减退；降至5170ml/min时表示轻度损伤，降至3150ml/min时表示中度损伤，降至20ml/min 时即可出现尿毒症的症状。,血尿素氮（BUN）,正常值1.8一7.1 mmol/L 尿素氮是血液中正常的代谢废物，在肾功能下降的时候会相应升高，如果血尿素氮超过7.5mmol/L，说明肾小球滤过率(GFR)已经至少降到

7、60%以下。 因为它会受到食物中蛋白质的影响，所以必须空腹抽血检查。,1. 慢性肾脏病（CKD）,CKD定义与分期 衡量肾功能的主要指标,慢性肾病高磷血症,磷的概述,磷是人体含量较多的元素之一，稍次于钙排列为第六位。约占人体重的1%，成人体内约含有600-900g的磷。体内磷的85%集中于骨和牙，其余分布于全身各组织及体液，其中一半存在于肌肉组织。 它不但构成人体成分，且参与生命活动中的代谢过程。,人体中的磷,磷是人体遗传物质核酸的重要组分，也是人类能量转换的关键物质三磷酸腺苷(ATP)的重要成分，是多种酶的组分，生物膜（磷脂）的组分，是构成骨骼、牙齿的重要成分，对人体生命活动有十分重要的作用

8、。,血浆中的磷,在一般人体所具有的2.5升左右的血浆中，含磷约75100毫克，以无机磷酸盐的形式存在。 正常情况下，每人每昼夜从尿中排出磷1000毫克，钙与磷之间的比例对食物的消化、吸收都有重要意义，当食物中钙磷之比为1：2至2：1时，最适宜于钙与磷的吸收。 磷参与调节酸、碱平衡，帮助葡萄糖、蛋白质、脂肪的代谢。,磷的生理功能,构成的缓冲体系（HPO42-/H2PO4-）在维持体液的酸碱平衡中发挥着重要的作用 细胞外磷酸盐是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源,体内磷代谢过程,磷的吸收 吸收部位小肠、空肠 吸收形式：酸性磷酸盐(H2PO4-) 影响吸收的因素 pH-酸性条件 金属离子：Ca2+，Mg

9、2+，Al2+，Fe2+ ，La2+，形成不溶性盐 食物中的钙量 磷的排泄 肾脏 70% 肠道 30%,肾功能不全时磷代谢的调整,GFR60ml/min,血磷,磷排除,PTH分泌,肾小管排磷,血磷,血磷正常,肾单位,肾小管对PTH反应,血磷,肾脏排磷,GFR30ml/min,每周3次，每次4h的血液透析不足以排除摄入磷,血磷,血磷浓度是指血清或血浆中的无机磷 正常成人血磷浓度为0.971.62mmol/L；儿童约为1.452.10mmol/L，15岁时达成人水平 血浆中仅20%左右的磷酸盐与蛋白质相结合，故血浆蛋白水平对血磷影响不大 血钙与血磷浓度的数量关系 正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘

10、积在3640之间,高磷血症,高磷血症（hyperphosphatemia）: 血磷成人1.62mmol/L， 儿童 2.10mmol/L,高磷血症的危害,直接刺激PTH合成 直接刺激甲状旁腺细胞 减低肾脏1-羟化酶的活性，降低血浆1，25(OH)2D3 的水平 加重代谢性酸中毒 钙磷乘积增高，软组织钙化 诱导血管平滑肌细胞转化成为类成骨细胞，血管钙化,继发性甲状旁腺功能亢进 肾性骨病 心血管合并症 血磷大于2.10mmol/L，死亡增加56%，猝死增加27% 钙磷乘积每增加10(mg2/dl2)，猝死增加11%,高磷血症临床症状,高磷血症本身并不产生特殊临床症状，其对机体的影响主要为：继发性钙

11、、磷乘积升高，血钙降低，甲状旁腺功能亢进而引起的一系列临床症状。 GFR血磷血Ca2+甲状旁腺功能亢进PTH分泌 骨溶解（溶骨）骨磷、钙释放 肾性骨营养不良（骨软化、骨质疏松、佝偻病） Ca2+.P乘积常数70转移性钙化 血管钙化：冠状动脉、主动脉、心脏瓣膜 心律失常 高PTH和高磷血症 心肌肥厚和纤维化 （高磷血症慢性肾脏疾病患者心血管疾病的独立危险因子） 软组织钙盐沉积,死亡率增加,血磷水平每升高1mg/dl, CKD患者死亡风险升高18%,JAMA 2011,305:1119-1127,CKD-MBD,慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱（Chronic Kidney Disease-Mine

12、ral Bone Disorder）由CKD引起的矿物质与骨代谢紊乱的系统性疾病，主要表现在实验室检查异常、骨代谢异常和骨外钙化。,肾性骨营养不良发生机制,慢性肾衰,血磷,酸中毒,1,25-(OH)2-D3,骨钙化障碍,肾性骨营养不良,肠Ca2+吸收,骨盐溶解,骨Ca2+,低钙血症,PTH,继发性甲状旁腺功能亢进症,PTH能引起尿毒症的大部分症状和体征： 可引起肾性骨营养不良； 可引起皮肤瘙痒； 可刺激胃泌素释放，促使溃疡生成； 血浆PTH持久异常增高，可造成周围神经损害，PTH还能破坏血脑屏障的完整性； 软组织坏死，甲状旁腺次全切除后方能治愈； PTH可增加蛋白质的分解代谢，从而使含氮物质在

13、血内大量蓄积； PTH还可引起高脂血症与贫血等。,1. 慢性肾脏病（CKD）,CKD定义与分期 衡量肾功能的主要指标,高磷血症的治疗,高磷血症的治疗目标,GFR为1559 mL/min （CKD 3、4期）患者，血磷维持在正常范围内 GFR15mL/min（CKD 5期）或接受血液透析治疗的患者，血磷1.78mmol/L，钙磷乘积55。,高磷血症的治疗,减少吸收 减少摄入 增加肠道不溶性磷酸盐 促进排泄 增加肠道不溶性磷酸盐，促进肠道排泄 血液净化清除磷,高磷血症的治疗,合理的饮食治疗（基础治疗） 控制磷的摄入量，每天不超过8001000mg 高磷的食物有： 乳制品：奶类，优格，乳酪，优酪乳，

14、发酵乳。 干豆类：红豆，绿豆，黑豆。 全谷类：莲子，薏仁，糙米，全麦制品 内脏类：猪肝，猪心，鸡肫 坚果类：杏仁，开心果，腰果，桃仁，瓜子，芝麻 其他：蛋黄，鱼卵，可可等。,高磷血症的治疗,控制饮食中蛋白质摄入 血液透析患者血磷正常，磷摄入800mg/d 合并高磷血症，磷摄入500mg/d 每日1.2g/kg的蛋白质摄入量，磷摄入1000mg/d,蛋白质摄入,磷摄入,？,因高蛋白质食物中磷含量较高，而透析患者由于蛋白质消耗过多，对蛋白质的需求相对增加，每天需要约1.2g/kg的蛋白，因此在一定范围内限制磷的摄入量，控制高血磷的效果是有限的。,限磷饮食不能有效控制血磷,净正磷平衡,胃肠道吸收(6

15、0%)b,饮食磷摄入a,透析清除,aKDOQI-推荐饮食磷摄入。 b肠道磷吸收率可能在60%到86%范围内，依赖于维生素D状态。 c基于每次血液透析可清除800 mg磷（每周三次）。 d基于腹膜透析每天可清除315 mg磷。,高磷血症的治疗策略,饮食限制：依从性差；过度限制会导致营养不良，增加死亡率。 透析：透析患者每天至少摄入800-1000mg磷(每周摄入5600-7000mg)，而每次血液透析仅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，显著少于每周摄入量，长久下去必然导致体内磷超负荷。 磷结合剂,磷结合剂演变历程,磷结合剂的研发进展,高磷血症的治疗增加肠道不溶性磷酸盐,

16、含钙制剂 血钙浓度2.38 mmol/L 每日摄入的元素钙量不得超过1500mg 碳酸钙 含1000mg钙的碳酸钙结合磷110mg，需要药量较大 易发生血钙浓度增加，高钙血症，钙磷乘积增加，增加转移性钙化和心血管死亡率 与活性维生素D合用可过度抑制PTH分泌，增加钙的吸收，导致低转换型骨病和高钙血症 长期服用增加体内钙负荷，易发生高血钙，增加血管钙化风险，使用受限制。,高磷血症的治疗,含钙制剂 醋酸钙 含1000 mg钙的醋酸钙结合磷170mg 发生血钙浓度增加，高钙血症，钙磷乘积增加的风险较碳酸钙低 枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙和酮酸钙，作用有限。,血管钙化的后果,高磷血症若未得以控制，其长

17、期最显著的并发症为血管钙化。 血管钙化是一个动态矿化的过程，高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞，成骨样细胞可引起局部钙化。 血管钙化的后果 毛细血管和小动脉钙化可导致坏死性皮肤病变或皮下出血性病变。 钙在心瓣膜的沉积可作为全身血管钙化的标志。钙沉积于心脏组织会扰乱心脏传导系统，导致严重的心律失常。 对于CKD 5期的血液透析患者，动脉内壁钙化可增加死亡风险。,KDIGO指南建议四类患者限制钙剂使用,CKD3-5D期伴高磷血症的患者，下列四类患者应限制使用含钙磷结合剂：,其他不适用于钙剂患者类型,老年患者 血管钙化的患病率随着年龄的增长而增加。 糖尿病患者 易发生低动力性骨病。 糖尿病

18、通常被认为是血管钙化的危险因素。 慢性炎症患者 炎症增加钙化风险。 绝经后患者 雌激素的存在有助于女性肾病患者较少发生动脉钙化，绝经后的女性动脉钙化的发生率显著升高。,高磷血症的治疗,含铝制剂 血清磷 2.26 mmol/L,仅做短期治疗（4周） 氢氧化铝和碳酸铝 1000 mg铝的碳酸铝混悬液约可结合食物中磷200mg 长期服用产生铝中毒，加重肾性骨病和老年痴呆,高磷血症的治疗,新型磷结合剂 司维拉姆（非钙非金属的磷结合剂） 阳离子多聚体,主要成分是盐酸多聚丙烯酰胺,具有磷结合能力,且不被肠道吸收 不引起高钙血症或铝中毒 可与活性维生素D合用，更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进 与含钙磷结合剂

19、合用，更有效地控制血清磷水平 长期使用不吸收无蓄积,高磷血症的治疗,司维拉姆 降低血清中总胆固醇和非高密度脂蛋白，并增加高密度脂蛋白 用法：3次/日，随餐服药 副作用 胃肠道反应：恶心、腹泻、胃肠胀气、便泌和消化不良等 影响脂溶性维生素的吸收 价格昂贵,高磷血症的治疗,新型磷结合剂 碳酸镧 与磷结合的最佳pH：35，结合力97% pH17 范围内仍具有较高的磷结合能力，胃或十二指肠和空肠均能与磷高效结合 摄入的镧经胆系从肠道排泄，排泄不依赖于肾功能,高磷血症的治疗,碳酸镧 几乎不被人体吸收，无组织的蓄积 无肝脏毒性和中枢神经系统毒性，不抑制促红细胞生成素 用法：3753000mg/d 不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻和便秘,高磷血症的治疗,新型磷结合剂 聚苯乙烯磺酸镧 与磷酸盐亲和力 pH3 与碳酸镧的相同 pH57 比碳酸镧高5倍 pH7 比碳酸镧高50倍 在全消化道中均能去除磷酸盐，是目前最好的磷酸盐结合剂 具有降低血钾的作用,高磷血症的治疗,其他 烟酸 体内转化为烟胺后，能抑制动物小肠上的钠依赖的磷共同转运体,从而降低血清磷水平 不影响血清钙水平 治疗高脂血症 耐受性好，皮肤瘙痒等不良反应轻微 安全性好，价格低廉,高磷血症的治疗,其他