投08-5大环内酯类.ppt

1、第五节大环内酯类抗生素,Macrolide Antibiotics,大环内酯,麦迪霉素,螺旋霉素,红霉素,简介,大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素， 结构特征 分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙。 主要有：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。,产品质量,这类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。 当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量，,稳定性,对酸、碱不稳定，在体内也易被酶分解， 不论甙键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌活性。,结构改造,大环内酯环或

2、去氧糖分子中的羟基酰化后，性质可显著改变， 例如能增加其对酸的稳定性，增高血药浓度，延长作用时间，或降低毒性。 如近年来应用的乙酰螺旋霉素、双乙酰麦迪霉素及早期的红霉素乙酯等。,解释,这主要由于酰基的引入，可能因空间障碍，阻止内酯环的破裂， 或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好地发挥抗菌作用。,作用机理,主要是抑制细菌蛋白质的合成。,抗菌谱和抗菌活性,该类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相近似， 对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用；,不良反应,与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性， 但细菌对同类药物仍可产生耐药性； 毒性较低，无严重不良反应。,不属大环内酯,利福平,

3、主要学习内容,红霉素,红霉素,Erythromycin,来源,红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括 A、B和C。 三者的差别在于C-12及红霉糖中的C-3位取代基不同： A：C-12= -OH /C-3= -OCH3； B：C-12= -H /C-3= -OCH3； C：C-12= -OH /C-3= - OH。,组分,通常所说的Erythromycin即指Erythromycin A，其它两个组分B和C被视为杂质。 C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍， B不仅活性低且毒性大。,性状,本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭；味苦；微有引湿性。本品的水合物熔点为128，而无水物为193

4、。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。无水乙醇（20mg/ml）中比旋度为-71-78。,结构特点,ErythromycinA是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱性甙。,红霉内酯环,为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、 C-11、 C-12共有五个羟基， C-3通过氧与红霉糖相连，C-5通过氧与氨基去氧糖连结。,水解性,存在多个羟基及在9位有羰基，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。,抗菌谱,对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则无活性。,临床应用,Erythromycin为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。,水溶性前药-成盐,Erythromycin水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定，易被胃酸破环。为了增加其在水中的溶解性，用Erythromycin与乳糖醛酸成盐，可供注射使用。,酯类前药,为了增加Erythromycin的稳定性和水溶性，将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，,半合成衍生物,由于Erythromycin对酸不稳定，口服后生物利用度差。 Erythromycin在酸性条件下主要先发生C-9羰基和C-6羟基脱水环