恶性肿瘤综合治疗(石远凯-2).ppt

1、恶性肿瘤的综合治疗,石远凯 中国医学科学院中国协和医科大学,肿瘤治疗历史的回顾,肿瘤外科治疗原则的确立,1894年 Halsted 发明乳腺癌根治手术，使乳腺癌手术复发率由58%85% 降至 6%，形成外科治疗恶性肿瘤的原则。,A. pink highlighted area indicates tissue removed at mastectomy B. axillary lymph nodes: levels I C. axillary lymph nodes: levels II D. axillary lymph nodes: levels III supraclavicular l

2、ymph nodes F. internal mammary lymph nodes,Ducts B. lobules C. Dilated selection of duct hold milk Nipple fat Pectoralis major muscle Chest wall/ rib cage,Halsted原则: 在手术治疗恶性肿瘤时，要广泛整块切除肿瘤，包括周围软组织、筋膜及肌肉，同时完整切除区域性淋巴结。,应用这一原则，在20世纪上半期发展了各部位肿瘤的切除术,1905年 Wertheim 宫颈癌根治术 1906年 Grile 颈淋巴结根治术 1908年 Miles 直肠癌

3、腹会阴联合根治术 1933年 Graham 支气管肺癌全肺切除术 1935年 Whipple 胰腺癌根治术,根治术的结果,提高了恶性肿瘤的生存率 产生了错觉, 肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切除术 强调根治，忽视器官功能 60年代出现超根治术，创伤很大，但 没有提高生存率,单一手术不能解决问题 综合治疗兴起,肿瘤放射治疗的发展,1895年 Roentgen 发现X线,1896年 Becquerel 发现放射性,1898年 Curios 发现镭,1920年 200千伏X线治疗机问世 开始深部X线治疗,20世纪40年代前 放疗设备简陋，性能低下，对放射线作用机理缺乏认识，使放疗效果未能充分显示。,2

4、0世纪50年代后,接触治疗机 深部X线治疗机 60Co远距离治疗机 各类加速器 后装近距离治疗 适用于任何部位的各种肿瘤,近年来放疗的新发展 计算机模拟的三维适形放疗 使放射线高剂量区在体内的分 布与所需治疗的病灶区（靶区）完 全一致。,放射生物的研究对放射线的作用机制有了深入认识,改变放射治疗模式 放射增敏剂的应用 减少放疗对正常组织的损伤,放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，约 70% 肿瘤患者需放疗。,放疗的局限性,放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比 肿瘤病灶内如果血供差，肿瘤细胞乏氧，对放疗敏感性差,肿瘤内科治疗的发展,肿瘤内科的历史:,1946年 Gilman 和Philips 用氮芥

5、治疗恶性淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 1957年 Arnold 合成环磷酰胺 Duschinshy 合成 5-氟脲嘧啶 取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视 70年代 顺铂和阿霉素进入临床 肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血 病已取得根治性效果 肿瘤内科追求的目标由姑息到根治,肿瘤内科治疗药物的发展（一）,肿瘤内科治疗药物的发展(二),肿瘤内科治疗药物的发展（三）,进入90年代肿瘤内科的新进展, 作用机制新颖的新药进入临床 抑制微管蛋白的解聚：紫杉类 (紫杉醇、泰素帝) 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康） 分子靶点药物：EGFR 酪氨酸激酶受体抑制剂 （STI-571, I

6、ressa, Tarciva） 单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华） 抗HER2单抗（Herceptin） 抗VEGF单抗 ( Avastin) 抗EGFR1单抗 (C225) ,进入90年代以后肿瘤内科的新进展,高剂量化疗和自体造血干细胞移植 多药耐药基因的发现 生物和基因治疗的临床应用,进入90年代以后肿瘤内科的新进展 支持治疗加强,造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、EPO） 5-HT3受体拮抗剂,肿瘤内科治疗的水平,1.可根治的肿瘤（治愈率30%） 3. 姑息疗效 滋养细胞肿瘤 肾癌 睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宫内膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大细胞淋

7、巴瘤 慢性白血病 儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 儿童神经母细胞瘤 头颈部癌 Wilms瘤 胃肠道癌 2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%) 4.配合手术/放疗可提高治愈率 急性粒细胞白血病 乳腺癌 成人急性淋巴细胞白血病 大肠癌 骨肉瘤 骨肉瘤 小细胞肺癌 软组织肉瘤 乳腺癌 部分卵巢癌 非小细胞肺癌 肝癌（动脉化疗） 视网膜母细胞瘤 神经母细胞瘤,抗肿瘤药物的作用机制和分类,目前常用的抗肿瘤药近百种细胞毒性药物分类 干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成的药物 直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物近年来新进展： 药物剂型创新 分子靶点药物,分

8、子靶点药物的分类,抗体类药物 抗体免疫偶联物类药物 作用于信号传导类药物,经美国FDA批准的抗肿瘤抗体药物,商品名 Rituxan Herceptin Mylotarg Campath-1H Zavalin Avastin Cetuximab,抗体作用 抗CD20 抗Her-2 抗CD33 抗CD52 抗CD20偶联 抗VEGF 抗EGFR1,特点 嵌合抗体 嵌合抗体 人源化抗体 抗体偶联物 鼠源抗体偶联物 嵌合抗体 嵌合抗体,批准应用的作用于信号转导的抗肿瘤药物,酪氨酸激酶：Iressa, Tarciva, STI 571 蛋白酶体抑制剂：Velcade,STI-571 格列卫,酪氨酸激酶

9、受体作用机制,STI-571 格列卫作用机制,配体结合部位,与ATP结合部位,酪氨酸激酶 接触反应区,格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病,N1027,慢性期532例 (干扰素治疗失败),400mg/天,加速期235例,400600mg/天,急变期260例,400600mg/天,结 果,慢性期 加速期 急变期,血液学缓解率 完全血液学缓解率 退回慢性期 细胞遗传学缓解率,88% 88 - 49,63% 28 24 21%,26% 4 19 13.5%,STI-571 治疗胃肠间质肿瘤的期临床研究,147例不能切除或 转移的c-kit+患者,400mg/天,进展,600mg/天,600mg/天,进展

10、,出组,结果,45 40 35 30 25 20 15 10 5,病人,40,19,13,9,12,6,PR SD PD UNK,部分缓解 病变稳定,不确定性的PR 肿瘤消退26-49 其它SD,病变进展 不祥,Rituximab抗CD20单克隆抗体,可与CD20特异结 合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,Rituximab的作用机制,ADCC抗体依赖性细胞毒作用 CDC补体依赖性细胞毒作用 促细胞凋亡作用,Zevalin抗CD20与Y-90偶联物,抗 CD20 抗体 与 CD20+ B 细胞结合 结合Y-90 具有放射作用 释放 射线 作用距离 5mm 半衰期 64.1 小时

11、,Zevalin的作用机制,ADCC CDC 巨噬细胞吞噬 射线的短距离 杀伤,肿瘤内科的几个重要概念,细胞增殖动力学 增殖周期 1、 合成前期（G1） 2、DNA合成期（S）：对干扰核酸合成的药物敏感 3、合成后期（G2）： 4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、 鬼臼碱类敏感 所有作用于DNA 的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用,细胞毒性抗肿瘤药物分类 细胞周期特异性药物 只作用于细胞周期某一时相的药物 细胞周期非特异性药物 作用于细胞周期所有时相的药物,肿瘤细胞数量的概念 化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比 化疗药物的细胞杀伤符合一级动力学特点 （按比例杀伤），所以需多周期化疗,根

12、治的概念 白血病和恶性淋巴瘤治疗的治疗模式 诱导缓解强化治疗巩固治疗 正被逐渐用于实体瘤，如小细胞肺癌 强化治疗 可用放疗/手术 序贯化疗更合理 清除残存肿瘤细胞 睾丸肿瘤或小细胞肺癌化疗后再手术清除耐药细胞,造血干细胞移植用于肿瘤治疗的理论基础,部分肿瘤类型存在药物剂量疗效关系，增加剂量 可以杀伤更多肿瘤细胞，从而有治愈的可能； 药物剂量增加后毒副作用随之增加，特别是对造血系统损伤，为剂量限制性毒性 利用干细胞的自我更新和进一步分化功能，在 高剂量化疗后回输干细胞，避免其对造血免疫系统破坏带来的不良作用,造血干细胞移植的种类,来源,免疫学,血缘关系,骨髓移植 （BMT） 外周血干细胞移植 (

13、PBSCT) 脐带血移植 (UCBT),自体 (autologous) 同基因 (syngeneic) 异基因 (allogeneic) 异种 (xenogeneic),血缘性 (related) 非血缘性 (unrelated),造血干细胞移植的基本流程,肿瘤 患者,诱导化疗34个周期 降低肿瘤负荷,动员,肿瘤,G-CSF,采集,干细胞 冻存,动员方案如含有 化疗可以使肿瘤 负荷进一步降低,转入无菌 层流病房,预处理,干细胞回输,最大限度降 低肿瘤负荷,移植后治疗： 放疗或免疫治疗 清除残存肿瘤细胞,肿瘤综合治疗的原则和实践,肿瘤综合治疗的定义 根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（

14、病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活质量。,综合治疗的原则 一、明确目的 安排的顺序符合肿瘤细胞生物学规律 1. 病人的机体状况，特别是免疫和骨髓功能 2. 局部与播散哪一个是主要威胁或首先需要 解决的问题 3. 治疗给病人带来的益处和负担 二、合理安排,综合治疗的组成理由、方法和范例（一）,综合治疗的组成理由、方法和范例（二）,目前肿瘤治疗的趋势,在循证医学的基础上 强调个体化的综合治疗,充分了解每位病人的机体情况（各器官、内分泌、免疫功能）、肿瘤的各种特点（包括分子生物学、受体和功能）及侵犯范围，从而使对每个个体的治疗充分合理。,个

15、体化的定义,综合治疗举例说明,病例（一）,病史 女性31岁 89.7月发现右乳2cm大小肿物，进行性增大。 90.4月我院就诊，体检右乳肿物8cm， 腋下 2cm 肿大淋巴结。,病例（一）,1990.4-6 月行右乳腺及腋下放疗，放疗后乳腺肿物缩小至2cm, 腋下肿大淋巴结消失 1990.6 月行右乳单纯切除腋下淋巴结清扫 术后病理：浸润性导管癌，淋巴结转移1/6， 免疫组化结果：ER(+), PR(-) 术后行6 周期辅助化疗，并口服三苯氧胺 3年,病例（一）,1998.12 发现左锁骨上淋巴结增大，大者2cm 99.4-5月行左锁骨上区放疗，放疗后巩固化疗6周期 2001.9再次出现左锁上

16、区一枚肿大淋巴结，3周期化疗后达完全缓解，口服甲孕酮行内分泌巩固治疗,病例（一）,2002.10发现右肺上叶结节 2002.10 行右肺开胸探察术，术中发现右肺多个大小不等结节，结节摘除术后病理为乳腺转移癌 2002.11-2004.12 间断口服各种内分泌治疗药物，病情缓慢进展,病例（一）,总结 患者为局部晚期乳腺癌，就诊时肿块大，伴腋下淋巴结转移，属预后不良患者 术前行新辅助放疗，病灶缩小后创造了手术机会，术后行巩固性辅助化疗 患者无病生存期 8 年 复发后经化疗，放疗及内分泌治疗，患者生存 6 年，总生存时间为14年,病例（二）,女性，36岁 2001.8月发现右乳晕后方4cm 肿物，质

17、硬； 2001.11月肿块增大至 10cm，乳腺出现红肿胀痛及乳头回缩，当地诊断为乳腺炎，抗炎治疗无效； 2002.2月右腋下淋巴结活检诊断为“乳腺癌，ER+, PR, P53+, Her-2-, EGFR+”。,病例（二）,2002.2- 4月：新辅助化疗 表阿霉素泰素化疗 3周期 右乳肿物缩小至6.5cm,病例（二）,2002.4.17： 右乳改良根治术 术后病理： 乳腺组织中见少量散在癌组织，伴明显退变及大片纤维化，乳头，皮肤及胸肌筋膜未见病变。 腋淋巴结12/29，伴瘤细胞明显退变。,病例（二）,2002.5-10月：巩固化疗 表阿霉素泰素化疗 2 周期 顺铂泰素化疗 2 周期,病例（

18、二）,2002.10 -11： 高剂量化疗联合自体造血干细胞移植 预处理方案：CBP+CTX+TSPA 2002.12 -： 三苯氧胺治疗,病例（二）,病例特点: 初治时为局部晚期乳腺癌，肿块10cm，伴炎性乳癌表现。辅助化疗后腋淋巴结阳性者仍为12/29，属高危预后不良患者。ER+、 PR、Her-2 -； 经辅助化疗后肿块缩小，具备手术条件； 术后行高剂量化疗联合自体造血干细胞移植作为加强辅助化疗。已有研究认为Her-2(-)高危患者行高剂量化疗可以获益。 目前患者已无病生存29月,病例（三）,女性，34岁 2002.10月无诱因出现腹泻，水样便，抗炎后缓解。后出现持续低热，伴盗汗，2月内体重减轻5Kg。 2002.12 CT检查示多发肠系膜及腹膜后淋巴结肿大，最大直径 5cm.其它检查无异常。 2003.1.7行腹膜后淋巴结穿刺活检诊断为弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤。,病例（三）,病例（三）,2003.1-10月 CHOP 美罗华化疗 8 周期 3 周期后疗效评价为：完全缓解,病例（三）,初治结束后2月CT片,病例（三）,2004.1- 3 月 一线解救化疗 3 周期，但疗效为稳定,病例（三）,2004.4- 5 月 适形放疗,腹膜后，腹腔，肠系膜，脾门淋巴结，脾脏 DT 35Gy 肝脏 15Gy 病变局部 45Gy,病例（三）,放疗