晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展ppt课件

1、晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展 南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵,南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵 二0一六年,肝细胞癌的流行病学概述 肝癌系统治疗的主要策略 基础肝病管理 分子靶向治疗 系统(全身)化疗 当前研究热点和发展方向,提 纲,2,.,全球肿瘤患者发病情况,2015年2月3日，WHO发布全球肿瘤报告2014,World Health Organization. World cancer report 2014,预计未来20年，新发肿瘤病例会增加70，有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增肿瘤病例高居全球第一位,全球肿瘤患者死亡情况,World Health Organizat

2、ion. World cancer report 2014,2015年2月3日，WHO发布全球肿瘤报告2014,中国是HCC的高发国家,GLOBOCAN 2012 (IARC),全球每年新发HCC，中国占到55%； 全球因HCC死亡的患者中，也有50%发生在中国； 中国的HCC具有许多特殊性，明显地与欧美不同。,东亚和非洲为高发区 尤其是中国、日本、韩国） 东亚男性的发病率达到31.9/10万，女性达到了10.2/10万 北欧和大洋洲是发病较低的地区 北欧等地发病率地区仅为4.6/10万，女性1.9/10万 美洲和西欧为发病率居中的地区,5,.,中国HCC发病率和死亡率高,2015年我国发病率

3、最高的五种癌症,年龄标化新发病例数（万）,2015年我国死亡率最高的五种癌症,年龄标化死亡例数（万）,Jie He , et al. CA Cancer J Clin. 2016 Jan 25.,. Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-687.,慢性肝病,肝硬化,HCC的病理学特征,肝细胞癌,萎缩性 结节,增生性 结节,HBV，HCV 酒精， 脂肪性肝病 黄曲霉毒素 藻类毒素等,7,HCC病因学和风险因素,HCC 风险因素,年龄(HBV and HCV carriers),男性(2:18:1 男/女 发病比例)4,基因综合征 eg

4、, HH,肥胖,糖尿病,黄曲霉毒素,酒精性肝病和 非酒精性 脂肪性肝病,蓝绿藻类 毒素,HCV 感染,HBV 感染,环境因素,人种： 亚洲,地区因素,宿主因素,Nordenstedt H et al. Dig Liver Dis. 2010;42(Suppl 3):S206-S214. El-Serag HB. N Engl J Med. 2011;365(12):1118-1127. Buch SC et al. Hepatol Int. 2008;2(1):95-101. Park JW, et al., Liver Int. 2015,8,HCC病因学特征的地域差异HBV感染是中国HCC

5、的主要病因,Best Practice 29:919-28,9,不同地区HCC的BCLC分期构成比不同,Park JW et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Author manuscript. December 2, 2014.,N=1,588,N=2,261,平均发病年龄 62岁,平均发病年龄 65岁,平均发病年龄 69岁,平均发病年龄 52 岁,N=433,N=6501, 0 A（Early） B（Intermedia

6、te） C（Advanced） D（End-Stage）,Park JW, et al., Liver Int. 2015,中国HCC患者的肿瘤特征全球性 BRIDGE 回顾性队列研究,*BRIDGE研究是一项纳入全球14个国家/地区42家中心的大型回顾性队列研究，通过回顾2005-2012年的18031例HCC患者的诊治数据，观察、分析z真实世界中HCC的疾病分布和诊治现状。其中，可以看到中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和BCLC分期晚等。,HCC患者的整体预后很差,Bosetti C. et al. / Best Practice abstr 4126),HCC的特

7、殊性： 两类不同性质的疾病并在,互相影响,恶性循环 进行诊断、治疗和临床研究时，必须全面考虑 基础肝病的治疗: 肿瘤医师往往只注重肿瘤，而忽视基础肝病 必须积极地进行抗病毒治疗, 保肝、利胆 同时要防治有关的并发症和支持对症治疗,必须高度重视基础肝病,20,.,HBV感染与肝癌的关系,Yang HI,et al. N Engl J Med. 2002 Jul 18;347(3):168-74.,11,893 人 / 中国台湾,RR=9.6,RR=60.2,病毒性肝炎（HBV）是我国HCC的主要病因： 抗病毒治疗能够控制肝炎活动，防止进一步肝损害和肝衰竭的发生； 抗病毒治疗能改善患者的肝功能和全

8、身情况,确保抗肿瘤治疗的顺利进行; 抗病毒治疗有助于抑制肿瘤的进展、减少复发和改善预后，延长生存。 遵循指南选择用药，规范化全程管理,HBV相关性HCC,22,.,国际国内慢性乙肝临床指南的更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,中国指南,AASLD,Keeffe治疗流程,APASL,Keeffe治疗流程,Keeffe治疗流程,AASLD,EASL,APASL,AASLD,2000,APASL,NIH,2009,EASL,2010,中国指南,AASLD,EASL,2012,NICE,2013,APASL,Keeffe治疗流程,2015年10月25日, 中国肝

9、炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会，共同在京发布, 简化了抗HBV病毒治疗适应证: 在2010版乙肝指南中，关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征,需要通过评估是肝硬化代偿期还是失代偿期、ALT水平、HBV DNA水平以及HBeAg状态多项指标，来决定是否开始抗病毒治疗。 在2015年版乙肝指南中，简化治疗指征，明确规定: 只要存在肝硬化的客观依据时，无论其ALT和HBeAg情况如何，均建议积极抗病毒治疗。,中国慢性乙型肝炎防治指南,24,.,HBsAg+,HBV DNA- （连续3次每次间隔3个月）,HBV DNA+,否,是,肝硬化1？,立即启动抗病毒治疗,HBeAg+患者：HBV

10、 DNA20 000 IU/mL,HBeAg-患者：HBV DNA2000 IU/mL,持续监测ALT,ALT持续正常但同时存在： 肝硬化肝癌家族史 年龄30岁,12ULN,2ULN,排除ALT升高的其他原因*,持续波动（12ULN） 3个月以上,应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断,持续3个月 ALT2ULN以上 应启动抗病毒治疗 随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗,存在明显的炎症或纤 维化时启动抗病毒治疗 证据不足时，继续监测,对于所有HBsAg/HBV DNA+患者，应每6个月筛查肝细胞癌： B超 AFP,*肝硬化：1）组织学或临床提示存在肝硬化的证据；2）病因学明确的HB

11、V 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染酒精和药物等。,*ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染药物酒精免疫脂肪肝等。,每612个月：血常规生物化学病毒学AFPB超等,慢性HBV感染者管理流程图,HBV相关性HCC的抗病毒治疗,抗病毒治疗适应证： HBsAg阳性 和/或 HBV DNA 阳性 药物推荐： 优先选择强效、高基因耐药屏障药物（恩替卡韦或替比夫定）,安全且高效。 注意：恩替卡韦须空腹服用(服药前、后2小时均不能进食)，所以建议患者在睡前口服(睡前2小时不进食)。 对于已存在肾脏疾患及其高危风险的患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯

12、，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗。,26,.,两类HBV抗病毒药物,干扰素（-IFN） 普通干扰素（IFN-2a） 聚乙二醇干扰素-2a(PEG-IFN-2a) 核苷(酸)类似物(NA) 拉米夫定 阿德福韦酯 替诺福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,优点： 通过调节机体免疫力达到治疗目的，同时具有抗肿瘤作用； 无耐药性，疗程固定（12个月后抗HBe和抗HBs血清转换率较高）。 缺点： 皮下注射制剂，使用不方便； 抗病毒能力不强，起效慢； 不良反应较多、较大，耐受性差低。,干扰素治疗,禁忌证： 失代偿肝硬化（中大量腹水，消化道出血, 肝性脑病等）、重型肝炎和精神疾病等。,核苷类药物治疗,优点：“三性”

13、有效性:直接抑制病毒复制，快速，强效； 易行性:口服制剂，使用方便，经济； 安全性不良反应少, 耐受性良好。 缺点： 具有耐药性; 停药后易复发; 疗程不固定、需要长期服用。,Reverse Trancription,核苷类药物抑制乙肝病毒复制,X,X,核苷类药物主要机制是抑制乙肝病毒DNA聚合酶的活性,30,.,1年 HBV DNA检测阴性率,HBeAg(+),HBeAg(-),核苷类药物抗病毒能力比较,31,.,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-

14、8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annu

15、al meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,

16、1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,1.2%,核苷类药物的耐药率比较,恩替卡韦（ETV）6年耐药率仅为1.2%,32,.,HCV相关性HCC,据WHO估计，全球有1.7亿人感染HCV, 我国约1000万人。欧美国家多数为HCV-型感染，而亚洲国家以型为主，型次之。 由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多因素，机体免疫往往难以有效清除病毒，致使50%80%HCV感染者发展为慢性肝炎，其中20% 30%将发展成肝硬化，后者中每年有1%4%发展成HCC。 在欧美HCV相关性HCC常见,在我国发病率远低于HBV相关性HCC，

17、因此，国内相关研究相对薄弱。,1% 中国丙肝 1000万,33,.,中国丙型肝炎防治指南,2015年10月25日,中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同在京发布: 所有HCV RNA阳性患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受 抗病毒治疗。 PEG-IFN 联合利巴韦林(PR)方案：我国现阶段HCV现症感染者抗病 毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证 的患者。 以DAA为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR、DAA联合利巴韦林及 不同DAA联合或复合制剂等，三可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。 注: DAAs 是针对 HCV 生活周期中病毒蛋白靶

18、向特异性治疗的许多小分子化合物的统一命名。包括非结构蛋白（NS）3/4 蛋白酶抑制剂、NS5A 抑制剂和 NS5B 聚合酶抑制剂等。,34,.,HCV抗病毒治疗,2013年，吉利德公司抗丙肝新药HCV NS5B多聚酶的Sofosbuvir (Sovaldi，索非布韦）上市，可有效治疗基因1、2、3和4型丙肝，治愈率达90%，但高达1000美元/片,单用1个疗程(12周)需 8.4万美元，而实际上每人一个疗程的药物成本仅150-250美元。 强生公司的另一新药Simeprevir (Olysio)同样昂贵，一个疗程的总费用为6.636万美元。 现国内外已有多家公司在积极研发 类似产品，希望将来能

19、大幅度降低价格。,HCC患者肝细胞损伤与肿瘤细胞的生长、浸润以及治疗过程中的理化损伤等密切相关 HCC患者的肝细胞损伤，机制复杂,多为综合性因素：,密切联系，狼狈为奸,HCC肝细胞损伤机制,36,.,合适的保肝、利胆治疗具有重要作用：保证抗肿瘤治疗的顺利实施，改善肝癌患者的生活质量和预后 肝脏手术：引起正常肝脏细胞的破坏及缺血再灌注，诱导产生大量的炎性介质； 肝动脉栓塞化疗术 （TACE）：局部血管栓塞及高浓度的抗癌药物，杀伤癌细胞的同时，引起正常肝细胞的缺氧、缺血及变性等中毒反应； 分子靶向治疗、化疗及放疗：杀灭和清除癌细胞的同时，正常组织和细胞不可避免地受到不同程度的损伤；同时，药物需在肝

20、脏代谢和解毒，可能损害患者肝功能，降低其免疫力及治疗耐受性。,保肝利胆治疗的必要性,37,.,1.必需磷脂类（多烯磷脂酰胆碱） 2.解毒保肝药物 （抗氧化剂） 3.其他抗氧化作用的中成药 - 甘草甜素制剂 - 水飞蓟素类 4.利胆保肝药物 5.抗肝性脑病药物,临床常用的保肝利胆药物,38,.,常用保肝利胆药物的作用机制,39,.,全面考虑 不同患者和病情 不同肝功能状态 不同的治疗手段 不同的药物选择 治疗 + 预防 全程管理: 监测指标和疗程 注意药物之间的相互作用,如何选择保肝药物,40,.,肝细胞癌的流行病学概述 肝癌系统治疗的主要策略 基础肝病管理 分子靶向治疗 系统(全身)化疗 当前

21、研究热点和发展方向,提 纲,41,.,肝细胞癌发生的分子基础,HCC的分子发病机制：极其复杂，慢性HBV/ HCV感染、环境毒素或酒精,引发肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平上发生病变 信号传导途径异常：导致细胞异常增生和存活： 异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR) 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生：如VEGF途径，促进肿瘤生长转移,HCC生长转移与血管生成,HCC是典型的富血管肿瘤： HCC的生长和代谢，需要持续的血管生成 HCC本身可以分泌大量的促血管新生因子 HCC

22、的血管新生，与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系,分子靶向治疗：索拉非尼,一种口服的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。 SHARP和ORIENTAL研究证实，索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存时间，故已被多国批准用于治疗晚期HCC患者。,44,.,Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009 Llovet et al. NEJM 2008,索拉非尼显著改善晚期HCC的生存期,Oriental 研究（亚洲人群）,SHA

23、RP 研究（欧美人群）,45,.,亚太研究患者的疾病分期更晚,1. Llovet, NEJM, 2008, 359:378-390. 2. ASCO Annual Meeting.2008.,46,.,Cheng AL, Eur J Cancer, 2012, 48, 1452-65,HBV相关HCC的获益 非HBV相关患者,Oriental研究亚组分析,47,.,Meta分析：索拉非尼在HBV感染者中获益较低,Shao YY et al. Oncology. 2015; 88:345-52,* 对4项已发表随机对照研究中HCV(+)和HBV(+)患者的全因死亡综合HR分析结果,索拉非尼针对H

24、CC的研究,Chan SL et al. Cancer Treatment Reviews 2016,注册了240项研究,其中有多项非干预研究,Most Failed ！,索拉非尼+保肝抗病毒治疗的研究:基线HBV载量与预后负相关,抗病毒治疗者预后更好,与基线HBV DNA104 copes/ml患者相比，HBV DNA104 copes/ml患者的OS更短 （P= 0.002）,与未抗病毒治疗的患者相比，进行抗病毒治疗患者的OS更长（P= 0.058）,Yu Yang, Feng Wen, et al. Liver Int. 2015 Feb 1,Cancer Control. 2010;1

25、7:120-129.,HCC分子靶向治疗潜在的新药,51,.,HCC靶向新药研究纷纷失败,Chan SL et al. Cancer Treatment Reviews 2016,All Failed,感觉很丰满,现实很骨感,HCC治疗药物研发的现实情况,驱动基因/生物标记物,肝细胞癌,非小细胞肺癌,*肝细胞癌突变基因的异质性太强，尚未发现有效的驱动基因,为何HCC新药研发如此困难？,HCC新药研发：哪个是关键靶点？,索拉非尼临床应用的局限性,索拉非尼仍然是唯一可以延长HCC生存期的一线分子靶向药物,56,.,肝细胞癌的流行病学概述 肝癌系统治疗的主要策略 基础肝病管理 分子靶向治疗 系统(全

26、身)化疗 当前研究热点和发展方向,提 纲,57,.,肝癌系统化疗发展历程,1940s,1950-1970s,1970-1980s,2000s,1980-1990s,1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MTX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕,50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑 60年代，开始联合化疗,ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善,现代化疗的启动和发展,进入21世纪，化疗不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议,90年代 紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效,20世50年代起，化疗开始用

27、于肝癌治疗，5-Fu是第一个用于肝癌化疗的药物,20世70年代起，ADM成为约定俗成的肝癌化疗用药 70年代末ADM+5-FU 联合方案应用于肝癌治疗,20世80年代起，开始含铂化疗方案用于肝癌系统化疗的研究,2010年，EACH研究等，证实FOLFOX方案系统化疗可给患者带来生存获益,58,.,奥沙利铂形成的铂类加合物比顺铂更大，更有效地抑制DNA合成。,Cvitkovic E. , BJC 1998; 77 (suppl.4): 8-11,奥沙利铂化学结构及其作用机制,NH2,NH2,O,O,C,C,O,O,二氨基环己烷(DACH)配体,铂,草酸水溶性配体,Pt,在体外试验中，OXA对于多

28、种人类、鼠类的肿瘤细胞系，包括HCC细胞 系, 都具有显著的抗肿瘤作用,即抗瘤谱广，抗瘤活性更强。,59,.,EACH研究FOLFOX4对比DOX治疗晚期HCC随机、开放、多中心III期研究,R,入组标准 晚期不适合手术/局部治疗的HCC 至少有一个可测量病灶 BCLC分期B/C Child-Pugh A/B 无系统治疗史 分层: 地域 疾病状态 BCLC分期,主要疗效评价终点: OS, 次要疗效评价终点: PFS, RR,DCR,生活质量,安全性,二期切除率,DOX DOX 50mg/m2 iv. On Day 1, every 3 weeks (n = 187),FOLFOX4 - OXA

29、 85mg/m2 iv. h0 h2 Day 1 - LV 200mg/m2 iv. h0 h2 Day 1,2 5FU 400mg/m2 iv. bo Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hrs in Day 1 19:35013509,61,.,研究结果：有效性(中国人群),OS（P=0.03）,PFS（P=0.0002）,预先设定的中国人群亚组分析显示:相较于阿霉素，FOLFOX方案能够显著提升中国患者的OS,PFS,和DCR OS ，5.7m vs 4.3m,P=0.03； PFS 2.4m vs 1.7m, P=0.0002 RR 8.6% vs 1.4,

30、P=0.003； DCR 47.1% vs 26.6%, P=0.0004,SK Qin et al The Oncologist，2014;19:11691178,62,.,EACH研究比Oriental研究,不良反应特征不同： - 索拉非尼：手足综合症（45%），脱发（24.8%），高血压（12.8%），腹泻（7.4%） - FOLFOX 4方案：中性粒细胞减少（68.9%），AST升高（31.7%），恶心（41%）.,基线特征： EACH研究，21%的患者接受过前期化疗； Oriental研究，入组患者未接受过先期化疗。 疗效结果：相近的生存期，更高的缓解率,AGEO研究,2001年5月

31、至2010年9月, GEMOX一线治疗204例晚期HCC,GEMOX方案治疗，平均周期数：6（1-41）,Journal of Hepatology .，2013. 58 j 8188,mOS为11个月(95% CI, 9-14m), 1年OS率分别为49%, 2年的OS率22%,有/无客观缓解患者的mOS差异明显(19.9 m vs 8.5m),64,.,文献纳入和排除标准： 前瞻或回顾性分析，II/III期临床试验 研究至少包括10名未接受过索拉非尼治疗的患者接受以OXA为基础的化疗 报道客观缓解率和OS、PFS中至少一种 接受过手术或局部治疗的患者同样纳入 除非是联合TACE和系统化疗的

32、，其他I期临床试验均不纳入,Petrelli F. , et al Clinical Oncology 26 (2014) 488-496,纳入文献的数量 检索共发现995篇研究 通过文题、摘要和内容阅读，排除了其中的982篇 最终有13篇论著纳入meta分析：5篇为回顾性研究，1篇III期临床研究（EACH),7篇II期临床研究 总计样本量：n=800,含OXA方案治疗HCC的荟萃分析,65,.,Petrelli F. , et al Clinical Oncology 26 (2014) 488-496,含OXA方案治疗肝癌的荟萃分析,分析结果： 较高的缓解率：RR=16.8% mPFS=

33、4.2m,mOS=9.3m 1年PFS率=18%、1年OS率=37.1%,Pooled estimate of 1 year progression-free survival.,Pooled estimate of 1 year overall survival,66,.,文献纳入和排除标准： 检索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库以及万方数据资源系统等文献数据库，检索时限均为建库至2015年4月。 国内、外已发表的含OXA系统化疗方案治疗晚期HCC的前瞻性研究，包括随机对照试验和队列研究的英

34、文或中文文献；每项研究含至少30例符合临床诊断和/或病理学标准确诊的晚期HCC患者； 采用含OXA的方案进行系统化疗；具有有效性指标和安全性指标：ORR、mPFS、mOS、1年无进展生存率和1年总生存率等。,纳入文献的数量： 初步检索，共发现335篇研究 通过文题、摘要和内容阅读，排除了其中的323篇 最终有12篇论著纳入meta分析： 9篇为英文文献，3篇中文文献，包括2篇为RCT，10篇为单臂研究；有8项研究以亚洲人群为研究对象，3项研究以欧美人群为研究对象，1项研究以亚洲和欧美人群共同为研究对象 总计样本量：n=600,含奥沙利铂系统化疗方案治疗晚期原发性肝癌 有效性和安全性的前瞻性研究

35、的荟萃分析,刘琳，秦叔逵，等.临床肿瘤学杂志, 2015,20 (9) : 1-10,67,.,刘琳，等.临床肿瘤学杂志, 2015,20 (9) : 1-10,含奥沙利铂系统化疗方案治疗晚期原发性肝癌 有效性和安全性的前瞻性研究的荟萃分析,分析结果： 较高的缓解率：RR=14% mPFS=4.7m,mOS=9.5m 1年PFS率=19%、1年OS率=35.6%,图1 合并客观缓解率森林图(A)和漏斗图(B),图2 合并1年无进展生存率（A，B）和总生存率（C，D）的森林图和漏斗图,68,.,奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期HCC的重要选择,FOLFOX4方案已被国家卫生部2011年颁发的

36、原发性肝癌诊疗规范（2011年版）推荐用于治疗晚期HCC， 2013.3.12 CFDA批准了治疗肝癌的新适应证,69,.,韩国肝细胞癌诊疗规范,Oncology 2011;81(suppl 1):141147,70,.,研究背景-治疗现状,* 2015年起，美国NCCN指南已做重要修改：对于不可手术的晚期肝癌，系统化疗可以作为重要的治疗选择之一。,NCCN Guideline Version 2015 ,肝细胞癌的流行病学概述 肝癌系统治疗的主要策略 当前研究热点和发展方向 现有药物深入研究 积极探索新的靶点 免疫治疗研究进展 总结和展望,提 纲,72,.

37、,索拉非尼联合其他靶向药物的研究,Huynh H. et al. J Hepatol. 2010. 52(1):79-87； ClinicalT identifier: NCT01008917 ClinicalT Identifier: NCT01258608 ClinicalT identifier: NCT02279719 ClinicalT Identifier: NCT02178358,73,.,不适合手术/局部治疗晚期HCC,mFOLFOX+索拉非尼,PACOX(奥沙利铂+卡培他滨+PEG-BCT-100),An

38、drew X, Zhu Massachusetts General Hospital（NCT01775501）,The University of Hong Kong（NCT02089633）,PEG-BCT-100=重组人型精氨酸酶,NCT 01775501 NCT 02089633,奥沙利铂联合其他药物的研究,不适合手术/局部治疗晚期HCC,74,.,奥沙利铂治疗中国晚期HCC的观察性研究,前瞻性、非干预性、观察性的多中心研究（Proof研究) 研究设计： 研究目的：评价在真实世界中以奥沙利铂为主的系统化疗治疗中国晚期 HCC患者的安全性、有效性及其特征 研究人群：不适合根治性手术切除及局

39、部治疗失败的晚期或转移性HCC 治疗方案：奥沙利铂为主的联合方案，进行系统化疗； 研究终点：安全性，OS，PFS和RR 计划病例数：500例 登记号：ChiCTR-OPC-15005865 目前状态：受试者招募中。,ClinicalT identifier: NCT01203787.,75,.,奥沙利铂抗肿瘤新机制具有DNA结合(细胞毒)以外的免疫作用,奥沙利铂与肝癌免疫治疗的关联,肿瘤特异性,内部活性 (CTLA-4、PD-1阻断),外部活性 (抑制免疫的微环境),向肿瘤趋化,Gut 2015;64:842848.,激活和增加肿瘤特异T细胞活性 Activation and

40、 enhancing tumor-specific T cells against HCC,肝细胞癌的流行病学概述 肝癌系统治疗的主要策略 当前研究热点和发展方向 现有药物深入研究 积极探索新的靶点 免疫治疗研究进展 总结和展望,提 纲,78,.,HCC相关分子信号通路与新药研发,Zuchman-Rossl J, et al. J Gastro, 2015,2016年5月4日，拜耳公司宣布RESORCE研究达到了所有预设的终点（改善生存和提高客观有效率），7月1日在第18届WCGC上公布了研究的主要数据。,瑞戈非尼二线治疗晚期HCC的期临床研究,索拉非尼与瑞戈非尼分子比较,分子式： C21H1

41、6ClF3N4O3 分子量： 464.83,分子式：C21H17ClF4N4O4 分子量：482.81,索拉非尼,瑞戈非尼,关键部位，画龙点睛,索拉非尼的靶点有VEGFR, PDGFR, KIT和RAF；瑞戈非尼比索拉非尼有更高的生物学活性，广泛作用于VEGFR-1、2、3， PDGFR-，Kit，RET，FGFR和Raf-1多种重要激酶的活性。灵感来自计算机药物设计，多年开发经验。,81,.,Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245-255. Mross K, et al. Clin Cancer Res,2012;18(9):2658

42、-2667. Strumberg D, et al. Expert Opin Invest Drugs, 2012;21(6):879-889,Regorafenib,抑制增殖,抑制肿瘤 微循环信号传导,抑制肿瘤 血管生成,KIT PDGFR RET,PDGFR- FGFR,VEGFR1-3 TIE2,瑞格非尼(BAY 71-4506),82,.,R,入组标准 晚期不适合手术/局部治疗的HCC 索拉非尼治疗失败后HCC患者 至少有一个可测量病灶 BCLC分期B/C Child-Pugh A/B 无系统治疗史 分层: 地域 疾病状态 BCLC分期,主要疗效评价终点: OS, 次要疗效评价终点:

43、PFS, RR,DCR,生活质量,安全性,Placebo +BSC Pla d1-d21,q4w,Regorafenib + BSC Reg 160mg/d,d1-d21,q4w,*患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡,N=573,RESORCE研究,二线治疗晚期HCC随机对照、双盲、全球多中心III期研究（NCT01774344),2:1,Brux et al. 2016 WCGIC,83,.,RESORCE研究：结果(1),Bruix J, et al. Poster presented at: WCGI Annual Meeting; 2016; Barcelona

44、, Spain; abstract LBA-03.,15,Page 84,RESORCE研究: 结果(2),Bruix J, et al. Poster presented at: WCGI Annual Meeting; 2016; Barcelona, Spain; abstract LBA-03.,16,Page 85,RESORCE研究：安全性,瑞戈非尼的安全性和耐受性: 与该药已知的临床属性一致。治疗组和安慰剂组最常见的AE（3级或更高），包括高血压（15.2% vs 4.7%）、手足皮肤反应（12.6% vs 0.5%）、疲劳（9.1% vs 4.7% ）以及腹泻（3.2% vs

45、0%）。 中国大陆及台湾地区: 共有32 家中心参加了研究，共入组了156例HCC患者（137+19例），位列全球各国第一，做出了重要的贡献。,瑞戈非尼的第三个适应证,瑞戈非尼（Stivarga）由拜耳公司研发，其化合物专利（WO-2005009961）于2024年7月22日到期 ，晶型专利（WO-2008058644）2027年12月3日到期。由拜耳公司和Onyx公司（现已成为安进旗下公司）联合推广 。 已获全球90多个国家/地区批准治疗mCRC（2012年9月27日FDA批准）；获70多个国家/地区批准治疗转移性GIST(2013年2月28日FDA批准）。 目前，拜耳公司已计划今年向欧美药

46、品监管机构提交RESOREC研究的数据，作为二线治疗晚期不可切除性HCC上市申请文件的主要基础。,阿帕替尼药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织的血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼药物说明书,阿帕替尼具有强效抗血管生成作用,阿帕替尼高度特异性抑制VEGFR-2,* IC50 ：抑制某生物过程、功能或其中组成物50%时，所需的药物或抑制剂浓度。,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wi

47、lhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼治疗晚期HCC的期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP） 次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL

48、），药物的安全性,Qin SK, et al. J Clin Oncol 2014:32(5 suppl):Abstract 4008,两组的ORR和DCR比较：,阿帕替尼治疗晚期HCC的期研究 (有效性),两组的mTTP和mOS比较：,阿帕替尼治疗HCC的期研究结果(安全性),阿帕替尼治疗HCC的III期临床研究,前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的临床研究,主要入选标准 年龄18岁 符合临床诊断标准或经病理学检查确诊的HCC 系统化疗和/或索拉非尼治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1,(N

49、=360),2:1随 机,阿帕替尼 750 mg, po., qd.,安慰剂 750 mg, po., qd,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标：总生存期（OS） 次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)， 疾病控制率(DCR)等,如何进一步提高 抗血管生成药物的临床疗效？,与放、化疗联合,与免疫 治疗联合,抗血管治疗改变了肿瘤生长的微环境 从免疫抑制到免疫支持,异常的 血管结构,免疫抑制的 微环境,正常化的血管,免疫促进的 微环境,使血管正常化的剂量,Rakesh K. Jain et al.

50、Cancer cell 2014; 26(5): 605622,肿瘤血流灌注,肿瘤内供氧和pH水平,*TAMs：肿瘤细胞极化 ； MDSCs：肿瘤抑制细胞； Tregs：调节性T细胞,HGF/c-MET与肿瘤发生关系密切,Peruzzi, et al.,Clin Cancer Res. 2006; 12: 3657,靶向HGF/c-MET 通路,Goyal L, et al. Clin Cancer Res. 2013,98,.,Tivantinib二线治疗HCC的II期临床研究,总ITT人群,c-MET高表达组,筛选c-MET高表达组的III期临床研究，正在进行之中,6.6m vs. 6.2

51、m (HR 0.90, p=0.63),7.2m vs. 3.8m (HR 0.38, p=0.01),c-MET抑制剂治疗HCC临床研究,,结合生物标记物检测的靶向药物研究,Chan SL, et al. Cancer Treatment Reviews. 2016; 45: 7786.,榄香烯联合系统化疗治疗晚期HCC的临床研究,一线治疗:前瞻性、随机对照、全国多中心期临床研究,R 2:1,主要终点：客观缓解率（ORR），1年生存率 次要终点：疾病控制率（DCR)，无进展生存期（PFS），总生存期（OS），生活质量评分 （QLQ-C30）, 不

52、良反应 (NCI CTC AE 4.03),榄香烯联合系统化疗治疗晚期HCC的临床研究,榄香烯给药方案: q2w 榄香烯注射液 600mg , 以5%的葡萄糖注射液 500ml 稀释， iv gtt. D1 D14 榄香烯乳口服液 20ml po. TID, D15 D28 FOLFOX 4方案: q2w OXA 85mg/m2 iv. h0 h2 D1 LV 200mg/m2 iv. h0 h2 D1, D2 5-FU 400mg/m2 iv. bo D1, D 2 继以 600 mg/m2 civ over 22 h D1 60:17761782. 2. Xu P, et al. Gut

53、Liver. 2014;8:186195. 3. Barathan M, et al. Apoptosis. 2015;20:466480. 4. Zeng Z, et al. PLoS One. 2011;6:e23621. 5. Chen Y, et al. Hepatology. 2015;61:15911602. 6. Morales-Kastresana A, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:61516162. 7. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:24432454.,既往的免疫治疗研究,1. Gi

54、glia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-9. 2. Thomas MB, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(4):1008-14.,108,.,CTLA-4与免疫治疗,CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4): 为负性共刺激分子,主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞,与其配体B7分子结合后产生抑制性信号，通过抑制T细胞的激活,参与T细胞免疫耐受的诱导和维持。 通过单克隆抗体阻断CTLA-4的作用,可刺激免疫细胞大量增殖,从而增强机体对肿瘤的免疫反应，可用于治疗多种肿瘤，如黑色素瘤等。,109,.,Immu

55、ne checkpoint inhibition in HCC,Lawrence Fong at 2015 ASCO Annual Meeting,Tremelimumab治疗晚期HCC的期临床研究,Bruno Sangro, et al., J. Hepatol., 2013,*观察到HCV病毒载量下降,Tremelimumab治疗晚期HCC的期临床研究,Tremelimumab联合TACE或RFA治疗HCC,研究设计： 研究结果： 最常见毒副反应为瘙痒；。 仅1位患者因发生肺炎而撤出实验，DFS为16月。 4/10(40%)患者经TACE/RFA治疗达到PR。 5/7患者HCV患者达到显著

56、的病毒负荷下降。 6周的肿瘤活检显示：在所有可评估患者中都出现免疫细胞浸润。 mPFS=7.4月(N = 17) 。,1:1,TACE/RFA治疗在Tremelimumab治疗第6周进行 肿瘤活检在基线水平及TACE/RFA时各1次,Austin G. Duffy et al. 2015 ASCO Abstract 4081,Tremelimumab联合TACE或RFA治疗HCC和胆管癌的研究,入组标准 HCC 可接受TACE或RFA治疗 ECOG PS 0 -1 CP A 或 B7 BCLC B 或 C 区域: 美国,主要终点: 安全性和可行性 次要终点: 反应率，TTP，OS,Tremel

57、imumab + TACE or RFA,1.Sangro B et al. J Hepatol. 2013;59(1):81-88. 2. Austin G. Duffy, et al. Poster at ASCO 2016. 4073. 3. C. NCT01853618.,病理证实的HCC/BTC （Child Pugh A/B7; BCLC Stage C; ECOG 0/1） 使用过索拉非尼 TACE 或 RFA 使用 D36 介入过程中留取肿瘤组织 CT/MRI 每8周一次评估非TACE/RF 病灶的TTP,Tremelimumab联合TACE或

58、RFA治疗HCC和胆管癌的研究结果,未观察到剂量限制性毒性。 介入治疗之外的病灶：4/17（可评估患者）23.5%表现为PR。 10/12出现病毒载量下降。 组织标本检测显示CD8+T细胞仅在有疗效反应的患者中可见。 外周血标本检测结果显示免疫细胞与治疗有关联。 PFS 5.7月。,1.Austin G. Duffy, et al. Poster at ASCO 2016. 4073. 2. C. NCT01853618. 3. Duffy AG et al. Poster at ASCO 2015. 4081.,Tremelimumab + TACE or RFA 安全可控,PD-1/PD-L1与肿瘤免疫治疗,Nature Review .Volume15 Jan 2015,PD-1/PD-L1免疫疗法：通过阻断PD-1与 PD-L之间的相互作用，可以逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应，使肿瘤细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。HCC细胞的PD-1/PD-L1表达增加为使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗HCC提供了理论依据。,F1，负向调节T细胞受体,F2重要的免疫检查点阻断,FPD1/PDL1、PDL2作用机制,Nivolum