抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案.ppt

1、抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案,传染病科 华山医院 张永信 抗生素研究所,树立正确的抗感染思路,尽早确定致病原 规范留取标本 培养病原 测定药敏 结合临床评价 依据临床特点判断病原 参考经验疗法 针对致病原制定较理想的抗菌方案 科学的给药方案 剂量 途径 次数 疗程 联合用药,“理想”抗菌方案,抗菌作用独特 在感染部位药物浓度足够高 对患者安全,1.抗菌药最突出的特点,独特的抗菌特点 耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑酮、 奎奴普汀/达福普汀 产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素 耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 替卡西林克

2、拉维酸钾、头孢哌酮舒 巴坦、氟喹诺酮类 泛耐药菌（PDR） 多粘菌素,2008年中国CHINET细菌耐药监测,主要地区12所教学医院收集36216株 KB法药敏，CLSI 2008版判断结果 G 30.5%, G- 69.5% 我院09年细菌耐药监测结果 G 413株 G- 1452株 （22.14%） （ 77.86%）,感染变化,G- (69.5% ) 肠杆菌科耐药产ESBLs增加 葡萄糖非发酵菌耐药增加 (绿脓、不动、产碱) G(30.5) 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP,肠球菌 混合感染多 真菌增加,非发酵菌,不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克

3、霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌 头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用 哌拉西林/三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强 环丙沙星对铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好 SMZ-TMP对产碱杆菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌具较强作用,耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 超广谱-内酰胺酶（ESBLs） 高产头孢菌素酶（AMPC酶） 碳青霉烯类酶（金属酶及-内酰胺酶）,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸 抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对

4、对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差 耐药 少 少 已出现 单用，易产生 入CSF 可透过 可透过 少 少 T1/2（h） 6 6 47 14 毒性 耳肾 相似、红 低、局部痛 低微 人综合症 TDM 必要时 必要时 不需 不需 给药途径 .IM. .PO.外用,利奈唑胺Linezolid,噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂 主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用 作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性 口服全吸收 主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻 2008 56.2% , 43.6%,导致问题

5、的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,肠杆菌科产ESBLs比例2008,大肠杆菌 56.2% 肺杆 43.6% 奇异变形 16.9%,E.coli/ELBLs,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+ E- E+ E- E+ E- 噻肟 87.1 7.6 80.4 8.3 64.0 5.4 他定 27.3 2.8 51.3 8.1 27.9 4.8 吡肟 32.9 2.6 37.1 4.1 27.9 4.3 哌拉 98.3 49.9 98.2 28.2 85.9 16.7 环丙 71.8 41.8 45.3 16.6 66.3 27.9 SMZ-TMP 73.1 53.

6、9 66.6 24.5 88.2 52.1,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+ E- E+ E- E+ E- 亚胺培南 0.3 0.2 1.5 0.9 1.2 1.7 美罗培南 0.3 0.2 1.5 1.1 0 1.4 厄他培南 0.7 0.5 2.0 2.3 0 4.6 哌拉三唑 5.6 2.4 24.2 8.2 2.4 4.1 哌酮/舒 6.2 1.1 14.3 4.5 1.2 2.4 西丁 12.6 8.5 22.4 13.4 11.4 4.5 阿米卡星 10.8 4.8 26.1 7.0 43.0 7.2,ESBLS感染的用药,* 碳青霉烯类 * 酶抑制剂复合

7、剂（含克拉维酸、他唑巴坦） * 头霉素类 * 三、四代头孢不确切,碳青霉烯类临床重大价值,碳青霉素类主要适应证,产ESBLs多重耐药菌严重感染 需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等 不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 Meropenem 克倍宁 Imipenem 比阿培南 Panipene Biapenem G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳 稳定性 中枢毒性 + + +,厄他培南与亚胺培南的比较,国内已有供应的新品种,上市年份 已批适应证 首创公司 特点

8、 剂量 多尼培南 日2005 复杂腹腔内感染 日本盐也义 对绿脓和PRSP 0.251g qd Doripenem 美2005 复杂泌尿感染 优于美罗,对肾 tid VAP 去氢肽酶稳定,中 枢神经毒性低 法罗培南 日1997 皮肤软组织感染 日本山之内 口服给药方便 150200mg Faropenem 呼吸系感染 tid 妇产科、口腔感染,酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用,酶抑制剂 灭活-内酰胺酶,酶抑制剂头孢或青,头孢或青到达 青霉素结合蛋白,头孢或青 可能被-内酰胺酶降解,酶抑制剂复合剂要求,1.青或头孢对酶不稳定 2.酶抑制剂与配对青或头孢的药代参数相近 3.配对比例最适,舒

9、巴坦 他唑巴坦 克拉维酸 抑酶作用 入CSF 国产 ,b 内酰胺酶抑制剂,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌科 + + + + + 绿脓、沙雷 + + + + 不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 单胞菌 + + 中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。 2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染 3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷

10、类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染,头霉素,二代头孢 + 抗厌氧菌 头孢西丁 Cefoxitin 头孢美唑 Cefmetazole 头孢替坦 Cefotetan 头孢拉宗 Cefbuperazone 头孢咪诺 Cefminox,头孢西丁 头孢美唑 对需氧菌 + + 对厌氧菌 + + 对脆弱类杆菌 + + - + 对酶 稳定 稳定 肌注1g 22.5mg/l 90.1mg/l 静推1g 124.8mg/l 354.5mg/l CSF + +,非发酵菌是医院感染重要病菌,5702,6502,5152,5089,4805,5515,7101,9395,9725,11606

11、,25184,40.1%,33.60%,33.70%,32.20%,28.60%,30%,28%,23%,23.60%,25.60%,25.10%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2008,1461,1632,1215,1171,1369,1661,2028,3028,3273,3905,10319,革兰阴性杆菌(株数),非发酵菌(株数),汪复，等.中国抗感染化疗杂志.,非发酵菌的耐药率,非发酵菌的耐药率,大环内酯类,具大环内酯环 14元环 红霉素、克拉霉素、罗红霉

12、素、地红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素,大环内酯类特点,抗菌谱窄。 对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用, 对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用 快效抑菌剂 口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF 不良反应少，酯化物肝毒性较明显,CAP,CAP是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病 美国每年有560万人患CAP，170万人因此而住院。CAP是第六位死亡的原因(约占14%) 许多因CAP死亡的病人，不知其真正致病菌,绝大部分的治疗为经验治疗,早期及时正确选择抗感染药物是挽

13、救病人生命的关键,National Center for Health Statistics (NCHS) Vital Statistics System,社区获得性下呼吸道感染致病菌,CALRTIs包括：急慢性气管/支气管炎、慢支急性发作、支气管扩张继发 感染、慢阻肺急性发作、肺炎等,其他致病菌包括: 卡他莫拉菌, A组链球菌, 奈瑟氏脑膜炎球菌, 不动杆菌,中国CAP病原学,我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测, 主要致病菌为：肺炎链球菌, 流感嗜血杆菌, 卡他莫拉菌 中华医学会呼吸病学分会在2004年05年流调: 北京牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(10.7%，其中PRSP为2.9%)

14、, 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11.7% 上海牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(31%，其中PRSP为9.1%), 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15.6%,ATS对病原学诊断的评价,医学中心诊断阳性率低（50左右），费用甚高（占全部费用的20） CAP病原体相对单纯，196695年间122篇英文文献Meta分析表明成人CAP中肺链占65%，流感杆菌12，非典型病原体12，病毒3。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时 门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，只有住院的重症CAP仍需要病原学检查,早期经验治疗是

15、CAP治疗的主要手段,门诊 CDCIDSACIDS/CTSATS 大环类大环类原健康者：大环类原健康者：大环类 多西环素多西环素有合并症：有合并症： b-内酰胺类FQa. COPD抗生素/激素(-)b-内酰胺类大环/多西 大环类FQ(单用) b. COPD抗生素/激素(+) (呼吸)喹喏酮类 b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS 大环类 c.吸入 阿莫西林/克拉维酸大环类,CAP经验治疗推荐方案,住院 CDC IDSACIDS/CTSATS 普通病房 b-内酰胺类 b-内酰胺类 IIIV代头孢大环类、 有合并症： 大环类、FQ 大环类、FQ 或FQ b-内酰胺类+大环类、 FQ 无合并症： 阿奇

16、IV或FQ ICU： b-内酰胺类 b-内酰胺类 b-内酰胺类大环类 无绿脓危险 大环类/FQ 大环类/FQ b-内酰胺类+大环类 FQ单用 有绿脓危险 b-内酰胺类 FQ/AG+AZ/FQ,经验治疗方案的比较,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华结核和呼吸杂志2006.10,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华结核和呼吸杂志2006年10月,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华结核和呼吸杂志2006年10月,CAP的抗菌治疗,对CAP门诊病人的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素为首选，但美国等则以红霉素类为首选 中国耐青霉素的肺炎球菌较低（5%15%），主张用青霉素类，但对疑为非

17、典型病原体感染则主张用大环内酯类 如果存在耐药高危因素，推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（如左氧沙星）或-内酰胺类加大环内酯类,国内大环内酯类生产,生产量大,三废处理 质量尚存在问题,影响疗效,影响出口(价) 出口应注意对方的质量要求,2010年药典对抗生素组分的控制,不同的抗生素组分通常具不同的生物学活性及毒性作用,保证多组分抗生素组成比例的恒定是保证其临床疗效的基础,对抗生素组分的控制,麦白霉素 麦迪A1和吉他霉素A6为主组分 麦迪A1 不低于48% 吉他霉素A6不低于12% 麦迪和吉他A(A1,2,4,6,8)不低于 70% 红霉素 A不低于88%, B与C均不超5%,四环素类,

18、药名 抗菌 剂量 峰浓度 吸收率 T1/2 蛋白结合率 四环素 谱广、耐 0.5 4-5 60-80 6-12 65 药率高 多西环素 强 0.2 3-4 95 16-18 80-95 米诺环素 最强 0.15 2.19 100 16-18 75 甲烯土霉素 0.5 2 16 80,2.感染部位达有效浓度,严重感染 药物难以达到部位的感染,感染部位药物浓度足够高,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 C

19、SF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 伏立康唑 培氟 阿米卡星 万古 磷霉素,25 选择易到达感染部位的抗菌药,女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。 患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0，伴有头痛，咳嗽，咳

20、少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解. 5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC8.4109/L，N80。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，2月1日患者头痛加剧，查CSF常规：WBC180106/L,多核55，蛋白1.71g/l，糖1.61mmol/l，氯115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼

21、吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院,患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕304/7周，G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史,既往史,入院查体,T 37 P 108次/分 R 15次/分 BP 110/70mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结不肿大。头颅五官正常，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大

22、等圆，对光反射迟钝。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。颈抵抗，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内0.5cm，无抬举性搏动，未触及震颤，心界不大，心率108次/分，心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音，P2=A2。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4

23、次/分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均正常。巴氏征等病理反射均未引出。,200924：剩余碱-4.40mmol/L；二氧化碳20.50mmol/L；碳酸氢根19.60mmol/L；氧饱和度98.4%；二氧化碳分压3.84KPa；酸碱度7.450；氧分压15.40KPa；白蛋白35.1g/L；碱性磷酸酶69U/L；谷丙转氨酶28U/L；尿素1.8mmol/L；氯103.0mmol/L；肌酐47umol/L；直接胆红素6.8umol/L；球蛋白29.0g

24、/L；葡萄糖8.7mmol/L；钾3.6mmol/L；钠132.0mmol/L；总胆红素15.8umol/L；总蛋白63.6g/L；PTA99.00%；凝血酶原时间12.80秒；血红蛋白93.30；中性粒细胞84.3；血小板总数281.00；红细胞计数3.37；白细胞计数6.00；甲胎蛋白265.40；CA12571.36；CA15-314.65；CA19-914.31；癌胚抗原1.55。,入院辅助检查,分析重点,诊断、鉴别诊断 针对病原药物的选择 孕妇的药物应用,各种脑膜炎的CSF,结脑的诊断标准,A.临床：发热和头痛14天（必备条件）；呕吐、感觉改变或部分丧失（非必备条件） B.脑脊液：淋

25、巴细胞数20个，淋巴细胞占优势0.6，蛋白1000mg/L，糖血糖60%，隐球菌和恶性细胞检查阴性 C.放射学：头部CT符合以下两条或更多：脑基底部或大脑外侧裂渗出；脑积水；脑梗死；脑回增强 D.神经系统以外的结核：有放射学或细菌学检查的依据，或组织病理学检查有干酪坏死存在的活动性肺结核、胃肠道结核、泌尿生殖系结核、淋巴结核、骨关节结核或皮肤结核,判断标准,确诊结脑 具备临床标准A者；CSF中分离到结核杆菌或组织学确诊。 高度可能结脑 具备临床表现A者；具备B、C、D的3条标准。 可能结脑 具备临床表现A者；具备B、C、D中的任何2条。 或许结脑 具备临床表现A者；具备B、C、D中的任何1条。

26、 脑脊液中ADA、-干扰素升高，结核硬脂酸阳性，及TB-DNA PCR结合探针检测阳性均可作为结脑诊断的重要参考，抗结核治疗有效也是重要依据,目前诊断,1、血行播散性肺结核伴感染 初治 2、结核性脑膜炎 3、孕304/7周,3.药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种 同样的药物选毒副作用小的剂型 同组的药物选耐药性不易产生的品种,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸 抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差 耐药 少 少 已出现 单用，易产生 入CSF 达有效浓度 达有效浓度 极少 极少 T1/2（h） 6 6 47

27、14 毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症 TDM 必要时 必要时 不需 不需 给药途径 .IM. .PO.外用,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类内酰胺酶抑制剂 氨曲南美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比萘芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南/西司他丁 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺.,深部真菌感染累及部位及选用药物,多烯类 两性B,*抗菌谱广 念珠菌、隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎 芽生菌、孢子丝菌、部分曲霉、毛霉 *用于严重感染,可加5FC *分布广、血药浓度不高，难入CSF *不良反应较突出 。滴药时反