ARB-HCTZ-初始联合 器官保护

1、ARB/HCTZ作为起始联合用药的疗效，安全性及靶器官保护作用,固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ起始联合治疗高血压,3,内 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,43.9%的患者仍然接受单药降压治疗,起始使用联合降压治疗或单片复方制剂的患者仅21%,China STATUS人群药物治疗情况(66.1%为二级以上高血压患者）,胡大一 等 中华心血管病杂志2010.3;230-8,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等 是血压难以达标的重要原因,注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究,医生比例 %,24,26,3

2、4,41,72,0,20,40,60,80,依 从 性 差,未及时联合治疗,单药 疗效 不佳,无法 耐受 加量 副作用,剂量 调整 繁琐,血压不达标原因调查,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,序贯治疗 指采用不同机理药物轮换治疗，依据升压机理寻找对具体患者进行针对性治疗的一种药物 存在问题 费时长 疗效低 理论缺陷 治疗依从性差,阶梯治疗 采用固定模式从单一药物开始，逐步增量或/和联合另一药物进行治疗。较序贯疗法加快了达标速度 存在问题 个体化差 单纯模式（理论缺陷）

3、治疗依从性差,不合时宜的序贯治疗和阶梯治疗,比较单药加量或自由联合FDC起始治疗显著提高达标率,30,40,50,60,70,80,达标患者比例 (%),52.7,64.7,固定复方制剂起始治疗,单药加量或 自由联合,P=0.026,Feldman RD. et al. Hypertension 2009;53:646-53,血压达标：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,21%,F C+A A+D C+B C+D,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,2级以上高血压患者或血压超过目标值20/10mmHg推荐FDC

4、制剂作为起始联合用药,确诊高血压,血压160/100mmHg 低危患者,血压 160/100mmHg ； 或高于目标血压20/20mmHg的高危患者,对象：,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,联合治疗,单药治疗,2010版中国高血压防治指南,C+A A+D C+D C+B F,中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;39(7):579-616,ARB/HCTZ是众多指南推荐的优化组合,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.,Gradman AH, et al. Comb

5、ination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.,Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.,中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;39(7):579-616,2010ASH联合治疗专家共识,ACEI+利尿剂 ARB+利尿剂 ACEI+CCB ARB+CCB,+,+,+,+,ACEI,利尿剂,ARB,CCB,ACEI,CCB,2009日本高血压学会指南ARB+利尿剂是首选的联合降压方案之一,2010年中国高血压防治指南,我国

6、临床主要推荐应用的的联合治疗方案包括ACEI或ARB加噻嗪类利尿剂,2009ESH高血压指南再评价： 有直接循证证据的组合,Preferred combination,固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ起始联合治疗高血压,3,内 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,Losartan/hydrochlorothiazide combination vs. high dose losartan in patients with morning hypertensiona prospective, randomized, open-lab

7、eled, parallel-group,multicenter trial,Tamenobu Ueda, Hisashi Kai and Tsutomu Imaizumi, on behalf of the MAPPY Study Investigators Hypertension Research (2012), 17,氯沙坦/HCTZ联合用药 对比大剂量氯沙坦 治疗清晨高血压,研究目的：比较氯沙坦/HCTZ联合用药和大剂量氯沙坦治疗清晨高血压的疗效和安全性 试验设计：多中心，前瞻性，随机，盲终点，平行对照研究 入选患者：门诊诊治的清晨高血压患者(不同日期，7日测量，测量家庭自测血压SB

8、P135mmHg或/和DBP 85mmHg) 治疗分组：50mg氯沙坦/12.5mgHCTZ组和100mg氯沙坦组,研究概述,氯沙坦/HCTZ起始联合降压显著,清晨血压下降 (mmHg),夜间血压下降 (mmHg),诊室血压下降 (mmHg),P0.001,氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，n=99,P0.001,P0.001,氯沙坦100mg，n=97,氯沙坦/HCTZ起始联合达标率高,清晨血压达标率 (%),夜间血压达标率 (%),诊室血压达标率 (%),氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，n=99,氯沙坦100mg，n=97,P0.001,P0.05,P0.01,氯沙坦/HCT

9、Z起始联合降低尿蛋白,血尿酸mg/dL),氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，n=99,氯沙坦100mg，n=97,P0.001 vs 高剂量组,8.0,6.0,4.0,2.0,基线,治疗后,#,*,#,P0.001 vs 基线,尿蛋白排泄率 logUACR,P0.05 vs 高剂量组,2.5,2.0,1.5,1.0,基线,治疗后,#,#,*,氯沙坦/HCTZ联合用药和大剂量氯沙坦单药治疗 更好降低清晨血压、夜间血压和诊室血压 降压达标率更高 降低尿蛋白,研究结论,Expedited blood pressure control with initial angiotensin II an

10、tagonist/diuretic therapy compared with stepped-care therapy in patients with ambulatory systolic hypertension,Yves Lacourcire MD, Luc Poirier BPharm MSc, Jean Lefebvre BPharm MSc Can J Cardiol Vol 23 No 5 April 2007,ARB/HCTZ起始联合治疗比阶梯治疗 更快控制动态收缩压,研究目的：针对动态收缩压升高的2级和3级高血压患者，氯沙坦/氢氯噻嗪固定复方初始治疗,比常规阶梯治疗，是否

11、能更快控制血压，是否可以使用更少种类的药物 试验设计：单中心，前瞻性，随机，盲终点，平行对照研究 入选患者：121例，50岁以上的2级或3级高血压（坐位收缩压160-220mmHg），且平均日间动态收缩压大于135mmHg,研究概述,用药方案,（氯沙坦/氢氯噻嗪起始联合，n=60）,（氢氯噻嗪阶梯治疗，n=61）,以平均日间动态收缩压大于130mmHg为标准进行滴定加量或加用其他药物,氯沙坦/HCTZ起始联合起效更快,24小时动态收缩压血压下降 (mmHg),诊室收缩压血压下降 (mmHg),6周,12周,18周,6周,12周,18周,氯沙坦/氢氯噻嗪起始联合，n=60,阶梯治疗，n=61,*

12、P0.0001,*P0.01,*P0.5,氯沙坦/HCTZ起始联合起效快，控制率高,达标率：平均日间动态收缩压小于130mmHg的患者百分数,P=0.02*,P=0.03*,P=0.008*,70,60,50,40,30,20,10,0,起始联合，n=60,阶梯治疗，n=61,%,动态血压达标率(%),6周,12周,18周,氯沙坦/HCTZ起始联合控制血压达标 使用降压药物种类更少,针对动态收缩压升高的2级和3级高血压患者， 氯沙坦/HCTZ固定复方初始治疗,比常规阶梯治疗 能更快控制血压， 降压达标率更高 更少的患者使用第3种药物,研究结论,收缩压血压达标率（%）,Shimosawa T,

13、et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,20,30,40,50,60,70,80,10,40%,38%,33%,63%,0,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,65岁以上,整体,氯沙坦/氢氯噻嗪 vs.ARB+CCB血压达标率更高,a分级定义为基线ISH的严重程度； ISH 定义为平均收缩压140 到 200 mmHg 而舒张压为 70到 89 mmHg.B按需要50 mg氯沙坦 增至 50 mg氯沙坦 /氢氯噻嗪12.5 mg 或到氯沙坦 /氢氯噻嗪100/25 mg.,一级(140159 mmHg)a,12周后收

14、缩压自基线改变(mmHg),氯沙坦/氢氯噻嗪b 安慰剂,n=32P=NS,n=31,n=98与安慰剂相比，P0.001,n=95,n=27与安慰剂相比，P0.001,n=25,二级(160179 mmHg)a,三级(180200 mmHg)a,35,30,25,20,15,10,5,0,10.6,4.6,8.3,19.2,8.2,28.4,Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101107.,氯沙坦/氢氯噻嗪使中至重度ISH患者血压显著下降,收缩压,舒张压,P0.001,P0.001,P=0.002,P0.001,

15、第12周,第16周,患者达标率(%),第12周,第16周,患者(%),0,20,40,60,100,80,0,20,40,60,100,80,65.4,75,43.6,38.5,67,76.4,49.5,38.1,(n=107),(n=110),(n=104),(n=104),(n=109),(n=106),(n=111),(n=105),氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg,安慰剂,氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg,安慰剂,氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg,安慰剂,氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg,安慰剂,氯沙坦起始剂量为50 mg每天一次，逐步增加至100 mg每天一次，氯沙坦

16、/氢氯噻嗪100/12.5 mg及氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg。请参阅推荐增加剂量的完整信息,氯沙坦/氢氯噻嗪 使更多肥胖患者血压达标,氯沙坦/HCTZ与ARB/CCB在 盐敏感高血压患者中的疗效比较,Shimosawa, T et al. Hypertens Res 2007; 30（9）: 831-837.,-20,-15,-10,-5,0,-25,氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,SBP降(mmHg),氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,老年患者(65),全体,患者：坎地沙坦无应答(65岁以下患者BP130/8

17、5 ，65岁以上BP140/90) .n=31. 方案：坎地沙坦8mg转换至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg(n=16) 或坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg(n=15) 治疗16周,血压达标率(%),固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ起始联合治疗高血压,3,内 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,ARB + HCTZ,增强降压疗效,靶器官保护作用,抵消或减少不良作用,ARB降低利尿剂引起的低血钾,血容量,心输出量,肾血流量,RAS ,体位性低血压,GFR ,肾前性氮质血症,肾小管尿酸和钙的重吸收,醛固酮,低血钾,糖耐量,LDL-C

18、 ,血尿酸,血钙,ARB/ACEI,美国糖尿病学会(ADA 2010)指南推荐使用ARB+利尿剂联合治疗,糖尿病合并高血压患者的药物治疗方案首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。 若其中的一种不能耐受，可以另一种替代。 为更好的控制血压，当患者肾小球滤过率（GFR）30mlmin/1.73 m2，可加用噻嗪类利尿剂；当患者GFR30 mlmin/1.73 m2，可加用髓袢类利尿剂。,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Sup 1): S11-61.,氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血钾水平,与基线相

19、比，血钾水平无显著性差异,Saruta T, et al. Hypertens Res 2007;30:729-39.,Hamada T et al. Prog Med 2007;27 (2) :353-357.,*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline,7,6,5,0,8,5.7,5.7,*,6.3,5.3,基线,治疗后,基线,治疗后,替米沙坦40mg/ HCTZ12.5mg,氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg,缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg,基线,治疗后,氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg,基线,治疗后,患者：缬沙坦80mg/日治疗4周以上未达标的高血压患者

20、(n=25) 方案：缬沙坦80mg随机转换成氯沙坦 50mg/ HCTZ12.5mg (n=11) 或缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg (n=14) 并且观察12周,*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline,患者：血清尿酸正常的原发性高血压患者 (n=24) 方案：氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(n=12） 或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治疗4-8周,Komatsu O. Ther Res 2010; 31(3) : 375-379.,与其他ARB /氢氯噻嗪相比氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平,海捷亚初始治疗中度高血压耐受性良好,Li Y, et

21、al. IJCP. 2003; 57(8): 673-7.,氯沙坦/HCTZ与氯沙坦单药治疗的不良反应相似，患者均能良好耐受，无患者因临床不良事件退出治疗，也未发生严重不良事件,临床不良事件,氯沙坦/HCTZ,(n=89),氯沙坦,(n=90),患者，n(%),一次或更多不良事件,药物相关不良事件,严重不良事件,由于不良事件停药,实验室不良事件,氯沙坦/HCTZ,(n=86),氯沙坦,(n=87),患者，n(%),一次或更多不良事件,药物相关不良事件,严重不良事件,由于不良事件停药,33(37.1),7(7.9),0,0,28(31.1),3(3.3),1(1.1),2(2.2),12(14.

22、0),8(9.3),0,1(1.2),17(19.5),7(8.0),0,0,海捷亚初始治疗重度高血压安全性与单药治疗相似,Salerno CM, et al. J Clin Hypertens. 2004;6:614620.,氯沙坦/HCTZ的临床不良事件、严重不良事件、肾不良事件(血肌酐升高)(0.5% vs 1.1%)发生率低于氯沙坦单药治疗,氯沙坦/HCTZ,(n=393),氯沙坦,(n=192),患者数量,一次或更多不良事件,药物相关不良事件,严重不良事件,由于不良事件停药,(43.3),n,(%),n,(%),由于药物相关不良事件停药,首次给药后总临床不良事件,170,(6.6),

23、26,(15.8),62,(1.0),4,(1.8),7,(0.8),3,(52.6),101,(8.9),17,(16.7),32,(3.6),7,(3.6),7,(1.6),3,-9.35(-17.79 to-0.74),估计差异 (95%CI),-2.24(-7.52 to 2.12),-0.89(-7.65 to 5.17),-2.63(-6.37 to -0.19),-1.86(-5.66 to 0.76),-0.80(-3.77 to 0.98),固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ起始联合治疗高血压,3,内 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCT

24、Z的靶器官保护作用,4,氯沙坦/HCTZ逆转左室肥厚,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,相对基线改变值 (%),氯沙坦,阿替洛尔,P0.0001,P0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦/HCTZ逆转左室肥厚 优于氨氯地平,相对基线改变值,左心室重量(g),左心室重量指数(g/m2),相对基线改变值,P=0.003,P=0.01,NS,NS,氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg),氨氯地平(10mg),B. Martina et al Car

25、diology 1999;92:110114,J Am Coll Cardiol 2005;45:712-9,氯沙坦/HCTZ减少新发房颤,Adding thiazide to a renin-angiotensin blocker improves left ventricular relaxation and improves heart failure in patients with hypertension,Hiroshi Ito, Katsuhisa Ishii, Hajime Kihara, et al Hypertension Research (2012) 35, 9399;

26、,RAS阻断剂加用噻嗪利尿剂改善高血压患者的左室心肌松弛性和心衰状态,研究目的：高血压伴舒张功能不全患者，把ACEI或ARB换为氯沙坦/HCTZ后对左心室前负荷和松弛性的影响 试验设计：入选20-80岁，1级或2级原发性高血压病史，服用ACEI或ARB至少4周以上但血压未达标(130/80mmHg)，超声心动图结果显示伴有舒张功能不全的患者(二尖瓣环舒张期速度8 cms-1)。 用药方案：把ACEI或ARB换为氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，治疗24周。 主要终点：舒张期二尖瓣环间隔部运动速度(e)的改变和二尖瓣口流速与e的比值(E/e)的改变。,研究概述,ARB或ACEI换用氯沙坦/HCTZ 改善降压效果及心脏功能,ARB或ACEI换用氯沙坦/HCTZ 心功能改善与收缩压下降的关系,收缩压下降值区间 Q1：7235mmHg in，Q2：3422mmHg， Q:3：2113mmHg ，Q4：1227mmHg,e和E/e的改变与 NYHA分级和HsCRP水平有关,高血压伴舒张功能不全患者， ACEI或ARB不能达标后换用氯沙坦/HCTZ - 显著降低血压 - 显著改善左室心肌松弛性 - 显著改善心衰状态,研究结论,氯沙坦/HCTZ(5