糖尿病局部RAS激活及ARB治疗优势-巡讲ppt课件

1、.,1,糖尿病肾病的局部RAS激活及ARB的治疗优势,.,2,糖尿病肾病非ACE途径的局部RAS激活,.,3,内肽酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽 Ang (1-5),Ang-(1-7),AT(1-7) 受体,目前认识的RAS系统,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT1 受体,血管收缩 增殖基质形成 醛固酮分泌 氧化应激,血管扩张 抗增殖 凋亡,AT2受体,AT3受体,AT4受体,Ang-(2-10),氨基肽酶,.,4,旁路Ang系统,Cathepsin D ATG Ang Cathepsin G 、Chymase 2. AngI AngII Cathepsin G

2、， Kalikrein，tonin 3. ATG Ang,.,5,高葡萄糖兴奋肾内RAS,血糖过高可使近端肾小管上血管紧张素II表达过多,糖代谢异常产物（AGE） 可以肾脏RAS各成分表达增加00,Kidney International, Vol. 55 (1999), pp. 4544 Diabetes 2007;376 64,IR-Rang 对照组的，100,D-葡萄糖,mM,RAS,AGE-RAS,相对表达,用RT-PCR检测肾内申诉血管紧张素的基因表达，平均值SEM；P0.05 vs RSA IR-Rang: 近段肾小管细胞中血管紧张素原,.,6,高糖通过非-ACE 途径产生AngI

3、I,Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:830-839,.,7,高糖通过非-ACE 途径产生AngII,Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:830-839,.,8,多元醇通路的激活 AGEs的形成 PKC激活 己糖胺代谢通路激活,高血糖致氧化应激AGE通过靡酶产生AngII,高血糖,血管内皮细胞线粒体生成ROSO-2,NO合成 O-2抑制NO活性,过氧硝酸阴离子(ONOO-),.,9,AGE的形成,三种AGE前体,血浆葡萄糖,乙二醛,甲基乙二醛,3-脱氧葡萄糖醛酮,蛋白质,AGE蛋白,.,10,AGE途径：细胞内AGE前体

4、共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；血浆AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达,AGE导致血管内皮功能障碍的机制,.,11,AGE激活靡酶依赖的AngII 途径,Circulation 2006;113:1353-1360.,组织免疫学证实糖尿病患者冠状动脉靡酶表达与AGE沉积，RAGE明显上调以及p-ERK1/2激活相关。,%,正常,糖尿病,Chymase AGEs RAGE,P-ERK1/2,.,12,AGE激活靡酶依赖的AngII 途径,Circulation 2006;113:1353-1360.,组织免疫

5、学证实糖尿病患者肾小动脉靡酶表达与AGE沉积，RAGE明显上调以及p-ERK1/2激活相关。,%,正常,糖尿病,Chymase AGEs RAGE,P-ERK1/2,.,13,AGE激活靡酶依赖的AngII 途径,Circulation 2006;113:1353-1360.,AGE激活的靡酶表达呈时间依赖性,.,14,AGE激活靡酶依赖的AngII 途径,Circulation 2006;113:1353-1360.,AGE激活的靡酶表达呈剂量依赖性,.,15,AGE激活靡酶依赖的AngII 途径,Circulation 2006;113:1353-1360.,AGE激活的靡酶表达依赖Ang

6、II,.,16,高糖与肾脏非-ACE AngII 关系,Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:830-839,.,17,局部RAS激活对肾脏疾病的影响,.,18,血管紧张素诱导的肾损伤的机制,AII,压力依赖机制,非压力依赖机制,肾小球内高血压,肾小球毛细血管通透性,TGF1,PAI-1,醛固酮,ECM 合成,ECM 降解,ECM积聚,巨噬细胞浸润活化,蛋白尿,内皮、系膜细胞剪切力,细胞因子,肾小球直接损伤,炎症,肾小球和小管、间质纤维化,循环RAS,局部RAS,.,19,肾脏局部RAS生产AngII,Pharmacol Rev.2007;59:251-287

7、,.,20,糖尿病肾病循环和局部RAS活性的差异,Pharmacol Rev.2007;59:251-287,.,21,Hypertension. 2002;39:129,肾脏局部RAS活力远较系统RAS活力,间质液,血浆,肾脏,对照组 依那普利 1 7.5,血浆ACE活性,肾脏ACE活性,Ang I Ang II,(mmol/L or pmol/g),p0.01,0,1,2,3,4,*,*,*,*,80,60,40,20,0,2.0,1.0,1.5,0.5,0,对照组 依那普利 1 7.5,.,22,AngII加速足突细胞凋亡引起和加重蛋白尿,Am J Physiol Cell Physio

8、l 2010; 299: C488-C496,.,23,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,大量蛋白质被肾小管重吸收,刺激炎症和血管活性基因(RAS),成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质(ECM),肾疤痕化(硬化),蛋白尿促进肾损害的机理,.,24,肾小球硬化的机制,肾小球硬化是慢性肾脏病进展不可改变的后果 细胞外基质（ECM）增加 毛细血管腔阻塞 肾小球硬化是可以调节的动力学进展过程 肾小球硬化逆转 细胞外基质减少：合成减少，降解增加 毛细血管重构：新生毛细血管袢替代硬化节段,.,25,ARB:糖尿病肾病最有效的治疗措施,.,26,RAS系统阻断的差异:ACEI vs A

9、RB,.,27,ACEI在肾保护方面的作用并不一致,ACEI在2型糖尿病肾病研究中的肾脏保护效果的评估,Burnier et al., Journal of Hypertension 2006;24:11-25.,.,28,ACEI对2型糖尿病的肾脏保护作用尚不明确,ESRD=终末期肾病；CCB=钙拮抗剂； ND=不确定 Burnier BM et al., Kidney Int Suppl. 2003;83:S77-85.,.,29,ARB的作用机制,Helmy Siragy. Am J Cardiol 1999;84:3S8S.,血管紧张素原,肾素,组织中的肾素,血管紧张素 I,血管紧张素

10、 II,ACE,组织中的 ACE 糜蛋白酶 组织蛋白酶 G,AT1,AT2,组织蛋白酶 G 弹性蛋白酶 组织纤溶酶原激活剂,ARBs 氯沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 缬沙坦,血管收缩 肾脏Na的重吸收 醛固酮分泌 交感神经活化 加压素分泌 细胞生长与增殖,血管舒张 抗增殖 细胞凋亡,.,30,ARB的肾脏保护作用,血流动力学作用 - 降低系统性血压 - 降低肾小球内压,控制高血压 减少蛋白尿,延缓肾脏病进展,非血流 动力学作用,.,31,高血压的 严重程度,慢性肾脏疾病（CKD）进展历程,150,120,90,60,30,15,0,GFR ml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,高

11、血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素,第1阶段 高灌注,第2阶段 肾功能轻度,第5阶段 ESRD,ESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植,第3阶段 肾功能中度,第4阶段 肾功能重度,Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和肾脏 危险,.,32,科素亚显著降低血压,一项多中心、随机、双盲试验，试验第一阶段纳入2996例高血压合并左室肥厚的患者，随机分配至科素亚组(n=1508)和阿替洛尔组(n=1488)，旨在以死亡、心肌梗死、卒中为主要终点比较两组疗效，随访至少4年以上7。,科素亚 50mg(n=1508),

12、阿替洛尔 50mg(n=1488),P=0.015,P0.001,Devereux. Curr Med Res Opin; 2007,.,33,科素亚有效治疗各种严重程度高血压,一项日本全国范围、多中心、保护性、观察试验，共纳入31,048例高血压患者，按临床需要接受25-100mg氯沙坦治疗，旨在评估氯沙坦的降压疗效及安全性，随访期为5年8。,Hiroaki. Hypertens Res; 2008,.,34,科素亚强效降低伴糖尿病高血压患者血压,*治疗4周后血压130/85mmHg； #最初4周科素亚剂量为50mg/天， 治疗4周血压未达标，科素亚剂量增加至100mg/天；,Pablos-

13、Velasco. J Hypertens; 2002,一项多中心、随机、非盲试验，共纳入90例伴有2型糖尿病的高血压患者，按治疗反应接受4-8周氯沙坦治疗，于第4、8周末评估氯沙坦的降压疗效10。,科素亚 50mg(n=87) 治疗4周时血压自基线下降均值(mmHg),科素亚 50-100mg#(n=33) 治疗8周时血压自基线下降均值(mmHg),针对所有患者,针对未达标*患者,SBP,DBP,P0.001,P0.001,SBP,DBP,P0.001,P0.001,.,35,氯沙坦对高血压伴T2DM及微量白蛋白尿患者的降压疗效,Lozano研究：氯沙坦为基础的方案治疗6月后血压较基线下降均值

14、及达标情况,*基线血压： SBP 16013mmHg;DBP 967mmHg *治疗6个月后血压：SBP 1378mmHg;DBP 826mmHg,Lozan. Nephro Dian Transplant; 2001; 16suppl 1: 85-89.,SBP/DBP自基线下降均值(mmHg),患者SBP/DBP达标率(90mmHg，%),*P0.001,DBP,SBP,SBP,SBP,DBP,DBP,氯沙坦50/100mg治疗 加用利尿剂治疗,.,36,平均动脉压(MAP)mmHg,推荐 降压剂量,可耐受的 最佳肾保护 剂量,120 110 100 90 80,Marin R, et a

15、l. Kidney Int 2005; 99Suppl, S52-56,剂量增加,降压 最佳剂量 推荐 肾保护剂量,氯沙坦 50mg,氯沙坦 100mg,氯沙坦 ?mg,ARB降压和降蛋白剂量曲线不一致,.,37,RENAAL研究设计,科素亚 vs. 安慰剂 多中心（28个国家，250个中心）、双盲、随机 1513例2型糖尿病性肾病患者 平均随访34年 主要研究终点 出现复合终点(首次发生双倍血清肌酐、ESRD、或死亡)的时间 次要研究终点 科素亚与安慰剂治疗期间尿白蛋白的改变情况,肾病定义为清晨首次排尿，(尿白蛋白：肌酐) 0.03g/g；或24小时尿蛋白0.5g及血清肌酐1.5mg/dl（

16、女性或体重小于60kg的男性1.3mg/dl） ESRD=终末期肾脏疾病；定义为需要接受长期透析或肾脏移植,.,38,不同种群间，基线尿白蛋白水平是ESRD最强的独立预测因子,HR=危害比,.,39,安慰剂,科素亚可以显著降低不同种群患者的蛋白尿,科素亚显著降低不同种群患者的尿白蛋白水平,治疗仅3个月，科素亚即显著降低不同种群患者的尿白蛋白水平,亚洲人,黑人,西班牙人,白人,尿白蛋白降低百分比 (%),月,氯沙坦,.,40,科素亚可以显著降低不同种群患者的ESRD,科素亚降低不同种群间ESRD的发生率,在控制了基线危险因子协变量后，科素亚对于不同种群患者的ESRD具有改善作用,1.02,0.8

17、1,危害比,亚洲人,黑人,西班牙人,白人,控制了的基线变量 专项分析 (的危害比),联合,.,41,氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 糖尿病肾病 微量蛋白尿 + 大量蛋白尿 + -* ESRD + 无 -*,科素亚具有充分的全程肾脏保护证据,*厄贝沙坦与对照组相比在降低蛋白尿和ESRD方面无显著差异 / 无：有/ 无随机、双盲研究的证据,Adapted from Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869 Galle J et al. Nephrol Dial Transplant.2008;1-11. Lewis EJ, Hunsicker L

18、G, Clarke WR et.NEJM 2001;345(12):851-60,.,42,氯沙坦对糖尿病肾病患者的其它益处,对尿酸的影响 对抗素的影响 激活PPAR- 改善胰岛素敏感性,42,.,43,尿酸对肾脏疾病进展的影响,血尿酸每升高1mg/dl，肾脏病风险增加71%，肾功能恶化风险增加14%,43,调整后GFR60 mL/min/1.73 m2 发生的风险,尿酸含量 (mg/dL),American Journal of Kidney Diseases 2007;50:239-247,.,44,尿酸对肾脏疾病进展的影响,44,Am J Kidney Dis 2004;44:642-6

19、50,血尿酸男性7.0mg/dl，女性6.0mg/dl终末期肾病发生危险分别增加4倍和9倍,.,45,45,氯沙坦降低尿酸重吸收，增加其排泄,Sica DA and Schoolwerth AC. Curr Opin Nephrol Hypertens 11:475482. Burnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790.,正常,氯沙坦治疗后,滤 过,重吸收,分泌,分泌后重吸收,排泄,x=乳酸, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等,s1,s2,s3,.,46,46,科素亚强效降低伴T2DM高血压患者的血尿

20、酸水平,Lacourciere. Kidney International; 2000,P=0.001,一项为期52周的多中心、保护性、双盲随机试验，共纳入93例伴2型糖尿病高血压且并发早期糖尿病肾病的患者，随机分配至氯沙坦组(n=52)、依那普利组(n=51)，旨在比较两者降压疗效及血尿酸、白蛋白、肾功能的影响16。,氯沙坦,依那普利,.,47,氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平,一项为期12周的多中心、随机、双盲、平行试验，纳入600例高血压伴高尿酸血症的患者，其中一部分随机分配至氯沙坦组(n=176)、厄贝沙坦组(n=175)，经过1周的筛查期和2周的安慰剂导入期

21、后，分别接受氯沙坦50mg或厄贝沙坦150mg治疗4周后，再加量至50mg氯沙坦bid或150mg厄贝沙坦bid4周，于第4、8周末评估血尿酸水平。,国内研究：氯沙坦或厄贝沙坦治疗后血尿酸水平较基线改变均值（mol/L）,氯沙坦,厄贝沙坦,P0.001,A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50,.,48,氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平,一项为期12周的多中心、随机、双盲、平行试验，纳入495例轻中度高血压的患者，随机分配至氯沙坦组(n=297)、缬沙坦组(n=248) ，分别接受氯沙坦50mg或

22、缬沙坦80mg治疗12周，若6周后血压未达标则分别剂量加倍，第12周末评估血尿酸水平。,Luke研究：氯沙坦或缬沙坦治疗12周后血尿酸水平较基线改变均值（mg/dl）,氯沙坦,缬沙坦,P=0.01,Rush et al. CLINICAL THERAPEUTICS. 2001; 23(8): 1166-1179,.,49,氯沙坦对糖尿病肾病患者的其它益处,对尿酸的影响 对抗素的影响 激活PPAR- 改善胰岛素敏感性,49,.,50,抗素对肾小球滤过率的影响,抗素与肾小球滤过率的独立关系提示抗素与高血压早期肾功能损害有关。,Journal of Human Hypertension 2009;

23、23, 668673.,.,51,氯沙坦对抗素的影响,在正常人群中，氯沙坦可以降低高胰岛素血症诱发的抗素在皮下脂肪组织中的表达，但氯沙坦对于高胰岛素血症诱发的血浆抗素变化无影响。提示氯沙坦对脂肪因子表达有潜在的作用。,European Journal of Endocrinology 2007;157:443449.,.,52,氯沙坦对抗素的影响,在高血压患者中，氯沙坦可使抗素水平明显下降。,Hypertension Research (2010), 17,氯沙坦和雷米普利分别治疗14各月后，氯沙坦组抗素较基础值和雷米普利组都有明显下降。(*P0.05 vs.基础值; P0.05 vs.雷米普

24、利),.,53,氯沙坦对糖尿病肾病患者的其它益处,对尿酸的影响 对抗素的影响 激活PPAR- 改善胰岛素敏感性,53,.,54,PPAR-对局部RAAS系统的影响,54,PPAR-,降低表达,血管紧张素原,肾素,PPAR-,血管紧张素,ACE,血管紧张素,增加表达,PPAR-,降低表达,AT1受体,AT2受体,PPAR-,降低表达,受体阻断,血管收缩 醛固酮分泌,高血压 高血容量,NO，缓激肽分泌,血管舒张,Roszer T et al. PPAR Research Volume 2010, Article ID 698730,doi:10.1155/2010/698730,.,55,长期使用

25、氯沙坦100mg促进PPAR-活性显著增加PPAR-下游基因表达,一项纳入15名使用氯沙坦100mg至少2月患者的前瞻性临床试验，测定单核细胞中PPAR-的下游基因产物CD36和ABCG1与空白对照组的比值，以判断氯沙坦长期治疗对于PPAR-的激活作用。,CD36基因/18s mRNA比值,ABCG1基因/18s mRNA比值,氯沙坦治疗组与空白组CD36水平比值,氯沙坦治疗组与空白组ABCG1水平比值,*3.750.95倍, 与空白对照组比p=0.043;,*252.0246.86倍, 与空白对照组比p=0.0045;,Hypertension.2009;54:738-743,.,56,体外研究发现，规律给予EXP3179可进一步增强PPAR-活性,Hypertension.2009;54:738-743,CD36基因/18s mRNA Ratio,72小时 (3次给药),48小时 (2次给药),24小时 (1次给药),对体外培养的人单核细胞规律使用EXP-3179刺激，剂量与口服100mg氯沙坦2小时后血药浓度相当(2mol/L每24小时)。可发现E