胃肠道间质瘤(GIST)ppt课件

1、.,1,胃肠间质瘤 (GIST) gastrointestinal stromal tumor 北京大学医学院,2,.,GIST来历,消化道间叶性肿瘤,不是平滑肌瘤、神经源性肿瘤 1962年Stout “胃的奇异型平滑肌瘤” 1969年WHO将其归为上皮样平滑肌瘤 1983年Mazur和Clark， “胃肠间质瘤” 近5年，明确c-kit分子机制，强调GIST临床重要性,真正独立,3,.,定义,独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，属于消化道间叶性肿瘤 一种非定向分化的间质瘤 以往多诊为平滑肌瘤或神经源性肿瘤 GIST多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤,4,.,GIST流行病学,GIST占消化道恶

2、性肿瘤的2.2%，每年发病率为2/10万 发病人群在60-80岁，无性别差异 食道到肛管均可发生,甚至网膜、系膜 胃部占60-70% ，小肠占20-30%，大肠5%，其它部位（食管、网膜、肠系膜）不足5%,5,.,GIST临床表现,症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关 腹部隐痛不适，大约1/3的患者可出现胃肠道出血 50%-70%的患者腹部可触及包块 少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸,.,6,GIST播散转移,大肿块直接浸润周围组织器官，如：胰腺或肝脏 极少发生淋巴结转移 腹腔种植 血行转移-肝脏最常见，其次为肺、骨,肝脏转移瘤,.,7,GIST组织病理,两种形态，梭形细

3、胞和上皮样细胞 组织细胞构成因肿瘤部位不同而不同,8,.,GIST分化及良恶性,核分裂相是分化程度主要的标准： 10/10HPF低分化，1-5/10HPF高分化，介于其间中分化 良恶性可分为三类： （1）恶性 转移，或浸润到邻近脏器 （2）潜在恶性 5.5 cm、肿瘤坏死、核异型性明显、细胞丰富、上皮样细胞呈巢状或腺泡状 （3）良性,9,.,GIST良恶性,GIST中恶性10%-30% 潜在恶性占70%-90% 潜在恶性随着时间的推移转变成恶性 所以，没有GIST是真正良性的，低度恶性和高度恶性更为确切,10,.,c-KIT与胃肠间质瘤,GIST起源于胃肠道的间质干细胞Cajal细胞 c-ki

4、t是干细胞因子（Stem cell factor，SCF）受体，几乎所有的Cajal细胞都表达 c-kit （CD117）基因的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆,11,.,c-KIT是GIST的特征性标记物,GIST的c-kit基因突变率85%，主要见于恶性GIST CD34在70%-80%的GIST中呈阳性表达 肌源性或神经源性免疫标记表达均很低 CD34、 c-KIT二者联合检测，并联系病理形态学即可确诊GIST,12,.,手术治疗,主要治疗手段 良性GIST行局部切除，消化道重建 但是，没有这正意义的良性 不能确定的恶性潜能 术后严密随访,13,.,手术

5、治疗原则,无瘤操作，整块切除 彻底切除肉眼肿瘤和周围2cm周围正常组织根治性切除 北大医院恶性直肠间质瘤局部切除术后复发率为100%，根治切除术后复发率为50%,14,.,手术治疗原则,不作联合脏器切除 不作淋巴结清扫 术后复发转移应争取行根治性再次手术 在Sloan-Kettering纪念癌症中心，200例GIST患者中， 83%的患者（80/93例）可行根治性切除，术后5年生存率为54%,15,.,术式,胃间质瘤行胃部分切除甚至全胃切除 十二指肠的肿瘤局部切除、Whipple手术 小肠、结肠间质瘤行肠切除肠吻合 直肠间质瘤Miles或Dixon,16,.,辅助放疗,辅助性放疗收效甚微，只对

6、胃或直肠GIST手术切缘阳性者进行放疗 姑息性放疗有时用于转移灶的止痛性照射 Crosby等对10例转移的小肠GIST进行放疗， 6例通过放疗得到了局部控制,17,.,辅助化疗,常规化疗的效果差 化疗药物的单药有效率都10% Mayo医院报告, DTIC +MMC +ADM +PDD化疗，同时用集落刺激因子支持，客观有效率达67% 有远处或腹膜转移者，辅助化疗可能无益,18,.,腹腔灌注化疗,腹膜有复发转移进行腹腔灌注化疗 化疗药物可选用阿霉素和顺铂 Eilber等单药腹腔灌注54例，共进行4-6个疗程; 腹膜复发率(48%)明显降低（70-90%），生存期由8个月延长到21个月,19,.,介

7、入治疗,GIST是富血管肿瘤 ，肝转移瘤进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术(TACE) 液碘油、明胶海绵、聚乙烯乙醇颗粒混匀后栓塞肝动脉，之后灌注顺铂、阿霉素、丝裂霉素或长春瑞滨 ，效果明显优于全身化疗,20,.,常规治疗小结,治疗模式主要依赖于手术 术后难免复发，85% 化疗有效率5% 放疗有效率5% 腹腔灌注化疗和TACE效果也不尽人意,.,21,生物靶向治疗,GIST治疗的革命,22,.,分子基础,c-kit基因突变导致了KIT酪氨酸激酶的活化， 是GIST形成进展关键步骤 抑制酪氨酸激酶活化，GIST治疗的革命性 格列卫口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂 肿瘤治疗进入了分子靶向的时代，具有划

8、时代的意义,23,.,格列卫（Gleevec or Glivec）,甲磺酸伊马替尼（Imatinib），针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因设计 首先由Joensuu 等2001年报道格列卫治疗GIST疗效突出 2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症,24,.,格列卫GIST治疗革命,86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关 格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产物抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗带来了革命性的变化，成为公认的GIST一线治疗药物,25,.,格列卫治疗GIST有效安全,Demetri等随机、多中心临床研究

9、表明，在138 例随机接受400 mg/日或600 mg/日。59例（40%）部分缓解，61例（41%）病情稳定，疗效持续6个月以上 格列卫有效的患者可能再次手术，用药后病情稳定就应继续服药 复发的GIST采用格列卫联合常规的治疗手段,26,.,格列卫常见副作用,轻度消化系统反应包括恶心、腹痛、腹泻、消化道出血、电解质紊乱 肌痛、肌肉痉挛、 眶周及下肢浮肿、水潴留 皮疹 及骨髓抑制， 均可以耐受和易于处理 ，剂量600 mg/日时，副作用增加,27,.,格列卫耐药问题日益突出,Demetri 研究有18例（12%）患者表现出对格列卫耐药，其中有5%的患者在治疗的最初两个月内即出现了原发性耐药

10、机制：1.存在检测不到的KIT亚型存在； 2.化学修饰使其失效或减效 3. 酪氨酸ATP位点的突变，不能与格列卫结合 4.酪氨酸激酶产物增加，需要增加剂量,28,.,GIST治疗展望,化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与格列卫联合用于GIST VEGF单抗Bevacizumab 泛素-蛋白体通路抑制剂（caspase抑制剂）PS-341 新型激酶抑制剂AG957、AG490、Adaphostin,29,.,GIST个体化治疗,循证外科学，个体化治疗 每一个个体占主导地位的分子机制不同，研究新的诊断技术 手术是首选，是治疗基础 生物靶向治疗必须与经典方法结合 现代不可代替传统,30,.,GIST的预后相关因素,肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度 kit基因突变、格列卫治疗与否 术后5年生存率50%-65%，男性49%，女性74% 已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有10-20月，5年生