癌分子遗传学ppt课件

1、1.癌症的分子遗传学1。癌症分子遗传学概述2。肿瘤发生的遗传因素。癌症染色体异常。肿瘤发生的遗传控制。癌症的多阶段进化。端粒和端粒酶1。癌症分子遗传学概述1。每个正常细胞都有一种特殊的排列，可以抑制细胞分裂。假设存在一些抑制分裂的染色体，其丢失将导致肿瘤细胞无限生长。另一方面，假设有促进分裂的染色体，当被某些刺激激活时，细胞会分裂。因此，可以推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖是由于促进分裂的染色体的持久优势。西奥多博韦里，1911年，3。到目前为止，大量的科学证据表明，染色体促进细胞生长，染色体致癌基因抑制细胞生长，肿瘤抑制基因，4。自1990年以来，人们把癌症/肿瘤称为体细胞遗传疾病。它有遗传基

2、础。癌症遗传基础的证据首先来自三个方面：第一个基因突变导致癌症；特定的染色体异常经常发生在第二个肿瘤中。第三，在罕见的肿瘤特异性综合征中，肿瘤发生发展的遗传易感性。如何揭示肿瘤发生的遗传机制？遗传学家和临床肿瘤学家从遗传学(种群、细胞、生物化学、免疫)和分子遗传学的不同角度讨论癌症和遗传的关系，逐渐形成一门新的学科癌症分子遗传学。简言之，就是运用遗传学的基本原理和方法，研究肿瘤发生、发展和遗传的关系和规律，揭示肿瘤发生的机制。癌症和肿瘤的概念单细胞生物必须对环境的变化做出反应才能生长。细胞与周围细胞竞争营养来源、生长和分裂，直到营养供应耗尽。进化创造了多细胞生物、多细胞生物和高等生物。从受精卵

3、开始，多细胞生物(生殖后代)相互合作(信号传递机制进化，精子细胞和谐生长和分化，并执行生物功能)。如果一个细胞或几个细胞变异(这个细胞争夺空间和营养，破坏细胞分裂和细胞合作)，一些细胞形成克隆性肿瘤。关于癌症的形成(恶性)，8，通常见于文献：肿瘤：一般指肿瘤(包括良性和恶性)。癌症：恶性肿瘤的通称，癌症。肉瘤：源于间质组织(肌肉、骨、软骨和纤维)的恶性肿瘤，如骨肉瘤和纤维肉瘤。癌：源于上皮的恶性肿瘤。起源于鳞状细胞癌。腺上皮腺癌。例如，胃粘膜上皮的恶性转化和胃癌。其他：肝癌、皮肤癌、肠癌等。良性肿瘤和恶性肿瘤的基本区别是：肿瘤由不断生长的细胞组成，分化差，一般分为良性和恶性。1)良性肿瘤的特征

4、(异型性与周围组织无显著差异)；2)细胞被周围的正常组织所限制，通常被一层纤维结缔组织所包围；3)生长缓慢，肿胀，对周围组织无侵袭性和破坏性，无远处转移发生。10，1)恶性肿瘤的特征(异型性和周围组织之间的差异大且显著)，a)细胞侵入性生长，周围没有结缔组织；b)周围正常组织的快速生长、侵袭和破坏；远处转移和播散，c)继发性肿瘤的形成。在细胞水平上，组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子来使细胞增殖。它们有明显的接触抑制作用，因此一旦细胞生长成单一形态层，增殖就停止了。相反，培养的癌细胞具有以下部分或全部特征：1)减少对生长因子的需求。2)失去接触抑制，因此细胞倾向于聚集并形成集落(损伤)；3

5、)无限分裂的能力，即细胞永生化；和4)在软琼脂中生长的能力，独立于锚生长。如上所述，肿瘤或癌症形成的前提是细胞突变：生殖细胞突变：生殖细胞突变传递给后代，并成为后代生物体中肿瘤发生的祖先细胞，涉及生物体的某一部分。体细胞突变：突变的细胞具有增殖的优势，并形成大量的细胞克隆。总之，突变影响整个基因群的稳定性，使细胞增殖并形成肿瘤。癌症的环境因素，自然界中所有的生物都与环境有着千丝万缕的联系，而人们生活的环境是：14、Uv过度物理因素电离辐射白血病、皮肤病等。例如，前苏联切尔诺贝利核电站在日本长崎和广岛的核泄漏。化学因素多环芳烃(如3，4苯并芘)、肺癌、黄曲霉毒素、肝癌、亚硝胺、各种消化道肿瘤、生

6、物因素、一些病毒(DNA、RNA)、动物肿瘤。一些人类肿瘤(鼻咽癌、宫颈癌、白血病)，15，然而，尽管人暴露于各种致癌因素，但并非所有肿瘤都发生，这表明肿瘤的发生是由环境因素和遗传因素共同决定的。我引用了一个哲学观点：“外因是变化的条件，内因是变化的根源，外因通过内因起作用。”环境因素只能通过改变遗传物质(脱氧核糖核酸/核糖核酸)的结构或功能来将正常细胞转化为癌细胞。环境因素和遗传因素对不同的个体/肿瘤有不同的影响。遗传因素在肿瘤发生中的作用，许多事实表明遗传因素在肿瘤发生中的作用，如：1。肿瘤家族聚集性肿瘤家族是指恶性肿瘤发病率高、发病年龄早、常染色体显性遗传的家族。g家族，一个典型的癌症家

7、族：经过80多年(1895-1976)的调查，共进行了5次调查，7代共传10个分支，在842个后代中进行分析，符合常染色体显性遗传的特点：一、父母中有一人是病人；二。半数同胞患此病，男女发病率相等。三。连续传输；父母没有生病的后代不会生病。家族癌症是指一个家族中的多个成员患有同一类型的肿瘤。虽然这种癌症的遗传模式还不清楚，但它表明存在家族聚集现象。这种家族聚集现象表明了遗传因素在肿瘤发生中的作用。18，2。肿瘤发病率的民族差异，以及某些肿瘤在不同种族中的发病率明显不同。例如：鼻咽癌：中国人：马来人：印度发病率：13.3 : 3 : 0.4(生活在新加坡)中国移民到美国的人数是美国的34倍。黑人

8、容易患尤文骨瘤、睾丸癌和皮肤癌。日本女性患乳腺癌的人数比白人少，但松果体肿瘤的发病率是其他民族的十倍。提示不同种族间的差异主要是遗传差异，遗传因素在肿瘤发生中起作用。遗传性肿瘤，其中一些以孟德尔方式遗传，即由单个基因的异常决定，通常通过常染色体显性遗传传播，通常是双侧的、多发性的，发病早于散发，具有不同程度的恶性转化倾向。如：20，家族性结肠息肉(FPC)，该患者在青少年时期表现为结肠和直肠多发性息肉，继发恶性转化，90%未经治疗的患者死于结肠癌。这种疾病被称为遗传性癌前病变。FPC基因位于5q21(癌基因突变)。型(NF1)神经纤维瘤，沿躯干周围神经分布有多个神经纤维瘤，皮肤上有多个浅棕色乳

9、咖啡斑，腋窝有广泛的雀斑，少数患者有恶性倾向。NFI病的发生与NF1肿瘤抑制基因密切相关，NF1基因位于17q11.2(NF1基因突变/缺失)。此外，基底细胞痣综合征和恶性黑色素瘤也是遗传性肿瘤。也有一些肿瘤是遗传性的和散发性的。例如：22、视网膜母细胞瘤、眼球和视网膜的恶性肿瘤，其随血液循环转移并侵入大脑并导致死亡。遗传性散发显性遗传生殖变异散发(二倍体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变

10、异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异体变异遗传性ad的散发性发作是20%和80%晚期、24、肾母细胞瘤，这是一种婴儿肾脏的恶性胚胎肿瘤。遗传性ad的散发性发病有早、晚两种，大多数为单侧38% 62% 11p12-11p15-，25。如何解释同一肿瘤既有遗传型又有散发型，且发病年龄不同？早在1971年，克努特森就在研究视网膜母细胞瘤发生的基础上提出了二次打击假说(二次突变理论)。恶性肿瘤的发生涉及两种以上的突变。在遗传性恶性肿瘤中，一种生殖细胞突变是遗传的。在此基础上，另一个体细胞突变可以完成正常细

11、胞向恶性细胞的起始和转化。在一定条件下，恶性细胞形成增殖优势，可以建立恶性细胞克隆形成肿瘤。在偶发性恶性肿瘤中，次级突变是体细胞突变，只有当它们发生在一个细胞中时，才能完成起始。这种机会是罕见的，它需要一个长期的积累过程，所以零星的肿瘤大多是单侧的，发病年龄较晚。染色体不稳定综合征，染色体是遗传物质的载体。一些隐性遗传病患者以系统性染色体断裂或对紫外线敏感为特征，表明肿瘤与染色体不稳定有一定关系。这种疾病被称为染色体不稳定综合征。例如：27，疾病染色体异常易导致肿瘤范可尼贫血单体断裂，裂，儿童期骨髓疾病双着丝粒，疾病表现为全染色体自发断裂，低血细胞减少增加为白血病，也称为先天性全血细胞减少布鲁

12、姆综合征四聚体，SCE更易导致肿瘤，患者个子矮，比正常人高10倍，或白血病对阳光敏感，以及各种类型的染色体面部血管舒张性扭曲红斑，28，毛细血管扩张染色体断裂，14/14 Ly细胞白血病共济失调表现为小脑易位，DNA、色素性干皮病、染色体自发性破裂血管瘤、基底细胞瘤(xp)等对肿瘤敏感的Uv DNA修复酶缺陷细胞癌、皮疹、色素沉着、疾病染色体异常等易患肿瘤、29、3。肿瘤染色体异常。肿瘤细胞遗传学研究表明，几乎所有的肿瘤细胞都存在染色体异常，因此染色体异常被认为是癌细胞的特征，这也说明了肿瘤与遗传的关系。1.克隆进化的基本概念：研究表明，大多数肿瘤都有异常的染色质，同一肿瘤细胞的染色体往往有许

13、多共同的异常表现，所有这些都来自一个共同的突变细胞，这可以用肿瘤发生的单克隆理论来解释。30，肿瘤单克隆起源的证据：从体细胞突变和克隆选择模式判断，肿瘤在组成上是单克隆的。女性x连锁基因分析提供了主要证据。例如，在：的早期胚胎发育中，X染色体被随机灭活，并且雌性在精子细胞的组成中具有两种不同的X染色体嵌合体。46，XAXAXAXAXA，31，例如：位于X染色体上的G6PD(葡萄糖6磷酸酶)基因。野生型在一条染色体上(Xa)，杂合子个体突变体在另一条染色体上(XA)。根据G6PD活性，用细胞化学染色法检测杂合子个体(正常组织)有活性和非活性嵌合体，肿瘤组织为单一形式，阳性/阴性。对子宫肌瘤(一种

14、常见的良性子宫平滑肌瘤)的研究表明，在G-6-帕金森病杂合子妇女中，每个子宫肌瘤仅表达A型或A型G-6-帕金森病，从未同时表达两者，这表明每个肿瘤可能起源于单个细胞。然而，癌细胞群体在内外环境的影响下不断变化，这决定了每个癌细胞核型的多样性。因此，同一肿瘤中细胞的核型往往不完全相同。此外，具有不同核型的细胞具有不同的存活和繁殖能力，其中一些在选择过程中逐渐被淘汰，而另一些形成增殖优势。因此，细胞群体处于选择过程中。这个类似于物种进化的过程被称为克隆进化。嘿。34、和模态号。在肿瘤细胞群体中，显性克隆构成了干细胞。涉及的染色体数目称为模式。有时在关系之外还有一些非显性克隆，这被称为侧线条件变化。

15、35，2。肿瘤染色体数目异常。肿瘤细胞中的大多数染色体是非整倍体，如：亚二倍体46，超二倍体46，亚三倍体69，超三倍体69，异倍体亚四倍体92。染色体数目异常、基因突变的机制- p 53基因扩增- EGFR基因过度表达STK15 STK15基因中心体异常纺锤体染色体分离异常细胞分裂异常基因组不稳定肿瘤的发生。肿瘤染色体结构畸变是由染色体断裂和重新连接形成具有特殊结构的染色体引起的，称为标记染色体：非特异性：仅见于某一肿瘤的少数肿瘤细胞，但不代表肿瘤：常见于某一肿瘤的大部分或全部细胞，对吗？特异性标记染色体的存在支持了肿瘤起源于突变细胞的假设。38，人类基质金属蛋白酶系统：已经阐明了由人类基质金属蛋白酶基因编码的错配修复蛋白可以相互作用形成多聚复合物并参与细胞错配修复反应。修复：修复DNA复制过程中碱基工作组的错配。消除：消除由于简单序列重复之间的遗传重组而导致的不成对的碱基序列。39，从而有效地防止了DNA复制错误的发生。人类细胞中的D