章抗恶性肿瘤药课件ppt课件

1、。1、抗癌药物，2，引言，世界上每年约有1000万新的恶性肿瘤和癌症病例，死亡人数高达700万。中国每年新增病例约200万，死亡近140万，男性比女性高65倍以上，主要集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺(女性)。3、传统治疗方法：手术、放疗、化疗(药物治疗)，中医药治疗的新方向：免疫治疗、基因治疗：将靶基因和肿瘤抑制基因导入靶细胞，根据肿瘤的性质、发展程度和一般状态选择治疗方法。4、抗肿瘤药物的发展历史，5、传统治疗药物：细胞毒性药物、新药、生物反应调节剂(如干扰素)、肿瘤细胞分化诱导药物(如维甲酸)、肿瘤凋亡诱导药物(亚砷酸)、抗肿瘤侵袭转移药物、血管生成抑制剂(Avastin)、肿瘤耐药逆

2、转药物(抗体包被、聚合物包被、磁性)、化疗药物、毒性反应；抗药性。6、化疗适应症，造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤，一些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌，手术或放疗后巩固治疗，或复发扩散，实体瘤已广泛转移，不宜手术或放疗。7、抗癌药物根据药物的化学结构和来源进行分类，烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素、其它干扰核酸生物合成、直接影响DNA结构和功能、干扰转录过程和阻止RNA合成、干扰蛋白质合成和功能、影响激素平衡的药物，以及其它根据药物作用的周期或阶段对细胞周期有特异性的非特异性药物。细胞周期特异性药物。8、抗恶性肿瘤药物的作用机制(1

3、)细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特征：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态药物作用机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死亡(枯萎)。9。肿瘤细胞群可分为：增殖细胞群：它们处于增殖周期，并呈指数级分裂和增殖，这与肿瘤增大有关。对毒品敏感。非增殖细胞群：对药物不敏感的G0期(静止期)细胞、非增殖细胞和死亡细胞。生长比率(GF):肿瘤增殖细胞群与整个肿瘤细胞群的比率细胞增殖周期：从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，经历四个阶段。10，11、细胞周期非特异性药物能迅速杀死各个阶段的细胞，强剂量反应曲线接近直线，细胞周期特异性药物对某一阶段的细胞敏感，而弱剂量反应曲线是一条渐进线，12，(2

4、)抗肿瘤作用的生化机制，干扰核酸生物合成的二氢叶酸还原酶抑制剂(抗代谢物):甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸相互转换抑制剂：巯基嘌呤核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲脱氧核糖核酸聚合酶抑制剂：阿糖胞苷，13，14、直接影响脱氧核糖核酸结构和功能的脱氧核糖核酸交联剂：环磷酰胺破坏脱氧核糖核酸药物：顺铂、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂：喜树碱和鬼臼毒素干扰转录过程并阻止核糖核酸合成；放线菌素D干扰蛋白质合成和功能；微管蛋白活性抑制剂：长春碱，紫杉醇干扰核糖体功能：三尖杉生物碱影响氨基酸供应；左旋门冬酰胺酶影响激素平衡、糖皮质激素、雌激素、雄激素等。嘿。15岁。耐药性：病原体或肿瘤细胞对重复化疗药物

5、的敏感性降低。自然耐药获得性耐药多药耐药/多药耐药：在暴露于抗肿瘤药物后，还会对其他具有不同结构和不同作用机制的药物产生耐药性，且大多出现在天然抗癌药物如长春碱和放线菌素d中。耐药机制、16、抗恶性肿瘤药物的毒性反应、毒性反应已成为使用有限剂量化疗的关键因素，也影响了患者的生活质量。近期毒性共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发特异性毒性反应：心脏毒性、呼吸毒性、肝脏毒性、肾脏和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应、长期毒性：主要见于长期存活患者，包括继发性原发性恶性肿瘤、不孕和致畸。17、常用的抗恶性肿瘤药物、18、影响核酸生物合成的药物(抗代谢物)主要作用于S期细胞，是细胞周期特异性药物、19

6、、1。二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病和绒毛膜癌：胃肠道反应、肝毒性、骨髓抑制(甲酰四氢叶酸钙作为救援)2。胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶(5-Fu):消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜癌、膀胱癌；胃肠道反应，骨髓抑制，20，3。嘌呤核苷酸相互转换抑制剂巯基嘌呤：儿童急性淋巴癌和绒毛膜癌：胃肠道反应，骨髓抑制，肝毒性4。核苷酸还原酶抑制剂羟基脲：慢颗粒；同步化疗药物(G1期)；胃肠道反应，骨髓抑制，致畸5。脱氧核糖核酸聚合酶抑制剂Ara-C:急性髓细胞性白血病，单核细胞性白血病。21，1。直接影响DNA结构和功能的药物(周期非特异性药物)，1。烷化剂特性：高活性化学性质

7、，它有一个或两个烷基机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团(氨基、羧基、羟基、磷酸基)的烷基化反应，交联或脱嘌呤DNA链断裂或碱基配对错拼DNA结构和功能损伤/下一次复制中的细胞死亡。22，(1)氮芥：恶性淋巴瘤；环磷酰胺(CTX)具有高效、速效和毒性，通过肝脏P450代谢为醛磷酰胺，并在肿瘤细胞中分解为磷酰胺氮芥，发挥烷基化作用。广谱：恶性淋巴瘤、急性淋证、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤伴免疫抑制性出血性膀胱炎，可通过巯基磺酸钠预防。23，(2)乙烯亚胺西替利嗪(TSPA):广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、消化道癌；局部刺激性低，可腔内注射和给药。(3)甲磺酸白消安：慢颗粒；长

8、期使用可导致肺纤维化、再生障碍性贫血、闭经和睾丸萎缩。(4)亚硝酸脲、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀、斯莫司汀：高脂溶性，易渗透血脑屏障；脑肿瘤，黑色素瘤，胃肠肿瘤。顺铂(DDP)，一种铂络合物，是治疗非生精睾丸肿瘤最有效的药物，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤和肺癌有良好的治疗效果。肾毒性和耳毒性很高。卡铂(CBP)小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌和睾丸肿瘤。消化道、肾脏和耳朵的毒性比顺铂轻，主要是由于骨髓抑制。抗生素、MMC用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病和恶性淋巴瘤。主要表现为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎。平阳霉

9、素和博莱霉素(BLM)用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌。不良反应为过敏性休克样反应和肺间质纤维化。拓扑异构酶抑制剂、喜树碱羟基喜树碱(OPT)拓扑替康和伊立替康干扰DNA拓扑异构酶I、SG1和G2对胃癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、急慢性粒细胞白血病有一定的治疗作用，对膀胱癌、结直肠癌和肝癌也有治疗作用。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、尿路刺激等。鬼臼毒素：依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)抑制脱氧核糖核酸拓扑异构酶的活性，从而干扰脱氧核糖核酸的结构和功能。VP-16主要作用于S期和G2期细胞，临床上用于治疗肺癌和睾丸肿瘤。VM-26可有效治疗脑肿瘤，如骨髓抑制和消化道反应，高剂量可引起

10、肝毒性。干扰转录和阻止核糖核酸合成的药物(周期非特异性药物)和放线菌素D(ACTD)多肽抗生素对G1期有很强的作用，抗肿瘤谱窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨髓肌瘤和神经母细胞瘤有较好的疗效，并常出现恶心、呕吐、口腔炎等消化道反应。骨髓抑制首先显示血小板减少，然后显示全血细胞减少。柔红霉素(DRN)与多柔比星相似，主要用于急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病对常用抗恶性药物耐药的不良反应，如骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性。阿霉素(ADM)抗肿瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿瘤药物耐药的急性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌和膀胱癌。30

11、，4。抑制蛋白质合成和功能的药物。(1)微管蛋白活性抑制剂的作用机制：影响微管组装和纺锤体形成有丝分裂停止(m期)长春碱(VLB)主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤和绒毛膜癌。长春新碱(VCR)对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好，见效快，常与泼尼松一起作为诱导和缓解药物使用。毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发和注射后局部刺激。31，紫杉醇(紫杉醇，紫精)是从红豆杉和红豆杉属植物中分离得到的有效成分。它能促进微管的聚合，抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，阻止癌细胞的有丝分裂。卵巢癌和乳腺癌的不良反应主要包括骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒性。三尖杉生物碱干扰核糖体的功能

12、，可以抑制蛋白质合成的初始阶段，分解核糖体并释放新的肽链。它是一种细胞周期非特异性药物，对S期细胞有明显的作用，对急性髓系白血病有很好的疗效。还可用于治疗骨髓抑制、消化道反应、脱发、偶发性心脏毒性等不良反应。左旋门冬酰胺酶天冬酰胺，一种影响氨基酸供应的药物，是一种重要的氨基酸。一些肿瘤细胞不能自行合成，需要从细胞外获取。左旋门冬酰胺酶能水解血清天冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏天冬酰胺供应，抑制其生长。主要用于急性淋巴细胞白血病的不良反应：消化道反应、过敏反应。35，5，荷尔蒙。36，抗肿瘤药物联合应用原则。(1)考虑细胞增殖动力学：对于生长缓慢(低GF)的实体瘤，烷化剂-CCNSA用于杀死增殖细胞和一

13、些静止细胞，然后肿瘤缩小，静止细胞进入增殖期，接着是抗代谢物-对于GF高的肿瘤，应先用CCSA杀死大部分细胞，然后用CCNSA杀死其他阶段的细胞。同步化首先是肿瘤细胞在某一阶段被CCSA阻断，然后肿瘤细胞在药效消失后同步进入下一阶段，然后特异性作用于下一阶段的药物可以杀死更多的肿瘤细胞，对正常细胞的损伤更小。(2)考虑抗肿瘤药物的作用机制：联合干预肿瘤细胞不同的代谢过程或同一代谢过程前后的不同靶点。38岁。(3)考虑药物的毒性：减少毒性的重叠，例如大多数抗癌药物对骨髓有抑制作用，而博莱霉素和左旋门冬酰胺酶对骨髓没有明显的抑制作用，因此与其他药物合用可以提高疗效，减少骨髓的毒性发作。为降低药物毒

14、性，甲酰四氢叶酸钙可降低MTX骨髓毒性，巯基磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。考虑到药物的抗肿瘤谱，肿瘤和药物种类繁多，不同的肿瘤对不同的药物有不同的敏感性，因此应选择高效的药物。胃肠癌5-FU(CTX，丝裂霉素，胡)鳞状细胞癌博莱霉素(MTX，顺铂)肉瘤顺铂，CTX，阿霉素脑瘤卡莫司汀，胡。2006年，抗肿瘤药物销售额达到346亿美元，成为主要治疗类别中销售额最大的一类，增长率为20.5%。伊马替尼、多西他赛和奥沙利铂是全球抗肿瘤药物市场的主要品种。2005年，全球销售额超过60亿美元，占抗肿瘤药物市场的22%；2006年上半年，三个品种的全球销售额达到33.88亿美元，比2005年上

15、半年增长14.39%。伊马替尼，瑞士诺华公司开发的酪氨酸激酶抑制剂。2001年5月10日，伊马替尼口服胶囊制剂进入美国食品和药物管理局的快速审批渠道，用于干扰素给药失败后的粒细胞危象期、慢性病期和加速期粒细胞白血病的治疗。2002年2月1日，美国食品和药物管理局批准了第二种适用于治疗胃肠道间质瘤的疾病。现已被视为慢性粒细胞白血病的一线治疗药物，并被医学界誉为近年来有重大突破的口服抗癌药物。2002年4月17日SFDA批准生产的伊马替尼格列卫，同年以商品名格列卫进入医院终端市场。根据2005年中国重点城市样本医院的数据分析，格列卫在北京和广州的消费量较大，分别占格列卫市场的40.67%和22.5

16、9%，其他地区低于10%。主要供应商是瑞士诺华公司和北京诺华公司。多西紫杉醇是紫杉醇家族的第二个产品，由赛诺菲-安万特公司开发，商品名为“泰索帝”。对乳腺癌、非小细胞癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、头颈癌等有效。它于1995年4月首次在墨西哥上市，并于1996年进入中国。2002年，国内企业开始模仿。紫杉特尔的专利将于2007年到期，但其专利准备期将持续到2013年。紫杉醇和紫杉醇是1971年从东北红豆杉中分离和发现的，经美国食品和药物管理局批准，该制剂由百时美施贵宝公司首次上市，并以“紫杉醇”的商品名在几十个国家和地区销售。随着紫杉醇专利的到期及其仿制品的上市，2005年紫杉醇的全球销售额达到约50亿美元，比2003年增长了1/4。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代新型铂类抗肿瘤化合物，也是唯一具有显著抗结直肠癌活性的铂类药物。奥沙利铂是由瑞士德必保公司开发的，该公司于1996年首次在法国上市，由赛诺菲圣德拉堡公司在全球销售。1998年，SFDA批准赛诺菲圣德拉