《中国痤疮治疗指南》解读

1、中国痤疮治疗指南解读中国人民解放军总医院李恒进,Therapy for acne vulgaris. N Engl J Med 1997; 336: 1156-1162 Management of acne. A report of the global alliance to improve outcomes in acne. JAAD 2003;49:S1-38. Guidelines for Treating Acne. Clin Dermatol 2004;22:439-444. Acne Guideline 2005 Update. SAMJ. 2005,95(11):88392。

2、Expert Committee Recommendations for Acne Management. Pediatrics 2006;118;1188-1199 Acne Therapy 2006 (Health Canada) Guidelines of care for acne vulgaris management.(Work Group). JAAD 2007;56:651-63 痤疮治疗新进展中国痤疮治疗共识会推荐治疗方案.中华皮肤科杂志. 2003, 36(7):421-422. 中国痤疮治疗指南2008 (讨论稿). 临床皮肤科杂志2008,37(5): 339-342.

3、,参加指南编写专家,中国医师协会皮肤科医师分会邀请国内专家于2007年10月27日在青岛召开了中国痤疮治疗指南研讨会，讨论了指南制定的必要性，就中国痤疮治疗指南达成了共识。 参会专家有 ： 郑志忠 朱文元 曾凡钦 张建中 李恒进 郝飞 何黎 郑敏 赖维 刘建航 项蕾红 吴艳,制定诊疗指南的必要性,痤疮在青少年中的发病率很高 对患者身心健康的影响不容忽视 全科医师治疗痤疮的比例增多 专科医生的治疗方案也不规范 新的循证医学证据和新药物不断涌现 治疗指南需不断更新,痤疮的临床特征,青春期发病 有自限性 皮疹好发于头面、前胸、后背、臀部等 多油 多形性皮疹 粉刺 炎性丘疹/脓疱 结节/囊肿 瘢痕,痤

4、疮的病因学,遗传：家族聚集倾向 细胞色素P450-1A1酶、类固醇21-羟化酶基因 XYY karyotype 内分泌：雄性激素作用使皮脂分泌亢进 无睾酮,无痤疮（no hormone, no acne) 细菌感染及炎症反应 药物：雄激素、糖皮质激素、卤素药(碘、溴剂) 其他：情绪、饮食等,痤疮的病理生理,1）皮脂过度分泌； 2）毛囊上皮的异常角化； 3）痤疮杆菌的增殖； 4）炎症和免疫反应,毛囊皮脂腺生理图示,痤疮丙酸杆菌 趋化因子,微粉刺,炎性皮损,闭合性粉刺,开放性粉刺,毛囊皮脂腺,1. 皮脂增加 2. 脂肪酸刺激 3. 过度角化,皮脂聚集 毛囊扩大 角化物聚集,痤疮的发病机制,无油,无

5、痤疮（no sebum, no acne),各种痤疮的病理变化,痤疮的诊断,年龄 皮损特点 皮损部位 伴随情况（如多油） 其他（如月经、药物等） 必要时进行化验,痤疮的临床分级,分级是痤疮合理治疗的基础 分级应当易于临床医生掌握 最简单的分级方法是根据主要损害的类型，而不考虑损害的数目： I级： 只有粉刺； II级： 粉刺及炎症性丘疹； III级：粉刺、炎症性丘疹、脓疱； IV级：除上述外，还有结节、囊肿、聚合性损害或溃疡,Grade I,Grade I,轻度痤疮,Grade II,Grade II,中度痤疮,Grade III,Grade III,中度痤疮,Grade IV,Grade IV

6、,重度痤疮,重度痤疮瘢痕形成,Grade IV,Grade IV,痤疮的治疗（1）,清洁 外用治疗 系统治疗（抗生素 维甲酸 激素 中药） 皮损内注射 物理治疗 外科治疗（挑治、切开等）,痤疮的治疗环节,维甲酸类: 降低角化细胞增殖, 促进分化和凋亡,抗生素: 杀死微生物, 减少炎症反应,激素, 口服异维A酸: 减少皮脂产生,过氧化苯甲酰: 杀死微生物,维甲酸类: 减少炎症反应 (抑制 多形核白细胞游走),痤疮的治疗（2）,分级治疗 联合治疗 维持治疗,正确认识痤疮,痤疮最基本的病生理致病因素: 毛囊口角化异常 皮脂分泌过多 痤疮丙酸杆菌过度繁殖 炎症反应 治疗应该针对尽量多的致病因素,一、痤

7、疮的生活指导,起居：尽可能规律 饮食：少食辛辣、油腻食品 局部清洗：认真洗脸，每次须用香皂或洗面乳，每日洗2-3次 护肤品：水性为主，不应使用油膏类护肤品 注意：忌挤压炎性丘疹、结节和囊肿,二、痤疮的外用治疗,维甲酸 过氧化苯甲酰 外用抗菌素 硫磺制剂 水杨酸制剂 其他,治疗轻度痤疮的首选方案 中度痤疮的基础治疗 复发时的首选治疗方案 在维持治疗和预防复发中具有重要作用,局部治疗的意义,理想的痤疮外用治疗药物,高效能透入毛囊皮脂腺内 局部不被代谢 最少进入真皮被机体吸收 高效能地作用痤疮发病的四个因素 最少的局部副作用 最好的病人依从性,如何选择外用药,痤疮的类型 痤疮的病情 患者皮肤的耐受能

8、力 病程 有无治疗史、治疗反应如何 强调用药的个性化,外用药使用的一般原则,并非仅在患处使用，而是整个发病部位 指导患者应用，避免局部刺激作用 一般需要用药68周才能判断疗效 局部治疗可以作为有效的维持疗法,1、维甲酸,COOH,CH3O,第一代非芳香维甲酸(最早用于痤疮的治疗),第二代单芳香维甲酸(主要用于银屑病的治疗),第三代多芳香维甲酸,视黄醇,CH2OH,全反式维甲酸,异维甲酸,维胺脂,COOH,COOC2H5,CH3O,阿维A酯,COOH,CH3O,阿维A酸,COOH,COOC2H5,C,NH,维甲酸作用机制,抑制/减少微粉刺的数量 减少成熟粉刺 减少炎性皮损 促进毛囊上皮正常脱屑

9、增强其它药物的渗透,外用维甲酸临床应用,为治疗大多数寻常型痤疮的基本方法 早期使用，中重度痤疮应联合用药 应在整个受累部位使用 维持治疗的基本手段 常用药物 全反式维甲酸 13顺维甲酸 阿达帕林 他扎罗汀,2、外用抗菌素,机制：抑制或杀灭痤疮丙酸杆菌 对炎症性痤疮有肯定疗效 多用联合疗法 常用药物 1%氯霉素 0.1%克林霉素 1%红霉素 剂型：醑剂（酊剂） 原则：阶段性用药，疗程不宜过长,3、过氧化苯甲酰 Benzoyl peroxide,是一种强氧化剂 杀菌：通过释放活性氧而起到抑制和杀死厌氧的痤疮丙酸杆菌，并且无耐药形成 抑制皮脂分泌，可降低游离脂肪酸的产生 溶解角质作用 浓度：2.5%

10、、5%、10% 副作用：刺激性较大 优点：无耐药性产生,过氧苯甲酰（BPO）,4、壬二酸,能减少皮肤表面、毛囊及皮脂腺内的菌群 对痤疮丙酸杆菌有抑制作用及粉刺溶解作用 对各型轻型痤疮均有效 浓度：1520霜剂 副作用：局部红斑与刺痛,5、二硫化硒,作用机制 抑制真菌 抑制寄生虫 抑制细菌 降低皮肤游离脂肪酸含量 浓度：2.5% 用法：洁净皮肤后，将药液略加稀释，均匀地涂布于脂溢明显的部位，20分钟后用清水洗涤,6、硫磺、水杨酸制剂,5%-10%硫磺洗剂 具有调节角质形成细胞的分化 降低皮肤游离脂肪酸 对痤疮丙酸杆菌亦有一定抑制作用 2%水杨酸酒精溶液具有溶解皮脂的作用,局部痤疮治疗药物和作用机

11、制,：无; ：弱；：中等；：强 N/A: Not Available,三、痤疮的系统药物治疗,抗生素 维甲酸 抗雄性激素药物 雌激素 糖皮质激素 中医中药,1、抗生素（1）,是痤疮治疗中最常使用的药物 可以局部和系统使用，系统使用更有效 最常用：四环素类，特别是多烯环素、米诺环素以及老一代的四环素类 红霉素、克林霉素也可以使用 青霉素类一般无效。,抗生素（2）,在所有抗菌素中，四环素类应用最为广泛 机制：抗菌作用和非抗菌作用 在痤疮治疗中，抗菌作用最为重要 非抗菌作用 抑制细菌脂酶、抗炎和免疫抑制作用 抑制中性粒细胞趋化、抑制细胞因子分泌、 降低金属蛋白酶活性 和抑制淋巴细胞有丝分裂。,抗生素

12、（3）耐药性问题,细菌对抗生素的耐药性在过去25年中显著增加。目前对痤疮杆菌的耐药，红霉素为82%，强力霉素为30-40% 多种因素可引起耐药，主要原因是剂量不足和疗程过长 不适当的局部使用抗生素 外用药物的边缘抗生素的浓度过低，导致耐药细菌生长 耐药通常在12-24周发生,抗生素（4）药物选择与疗程,用于中重度的炎症性痤疮 多烯环素和米诺环素可作为首选，剂量一般 100-200mg/d，第一代四环素可作为次选 红霉素可用于12岁以下儿童或妊娠期妇女 部分病人可使用复方新诺明 甲硝唑也可使用 疗程：周-12周,小剂量抗菌素虽然有效，但可诱导细菌耐药；因此推荐大剂量和足疗程，目的是增加疗效果和减

13、少耐药性的产生,如何选择抗生素,是否耐药？ 能否有效到达毛囊（脂溶性） 是否具有抗炎作用： 抑制P.acne分泌的酯酶 抗白细胞趋化和活性氧集团的作用 ； 是否有明显的药物不良反应？ 保护常用于系统性感染性疾病抗感染治疗的抗生素,痤疮丙酸杆菌的生物学特性,革兰阳性无芽孢厌氧杆菌 放线菌目、丙酸杆菌科、痤疮丙酸杆菌种 主要定植于人皮肤粘膜中 通常存在于毛囊皮脂腺、眼睑、口腔、肠道、泪管和结膜囊内 条件性致病菌,抗生素对P.acne分泌酯酶的抑制作用,P.acne分泌的酯酶在痤疮发病过程中起重要作用 不同的抗生素对酯酶的抑制作用有差别 四环素类药物抑制作用最强，其次是红霉素类 青霉素类药物、链霉素

14、等无抑制作用 米诺环素对所有的生物型P.acne均有抑制作用,抗生素治疗痤疮,药物的分子量及亲脂性存在较大差别，导致在毛囊、皮脂腺分布浓度也有差别 青霉素及头孢菌素类很难渗透到毛囊、皮脂腺 即使体外显示头孢菌素类抗生素有显著抑制P.acne的生长， 青霉素类包括头孢菌素类治疗痤疮无效 米诺环素在毛囊、皮脂腺中分布浓度最高，其次是多西环素和红霉素,抗生素选择的依据,抗菌效应是保证疗效的关键 有效到达毛囊、皮脂腺部位是保证抗菌效应的条件 抗生素对P.acne分泌的酯酶的抑制作用 药物不良反应是考虑的重要因素,米诺环素 半衰期长，药效持久,米诺环素口服用药 12小时后的血浆浓度仍高于重要病原体的最低

15、抑菌浓度MIC90,米诺环素半衰期长达15.5小时， 用药12小时后仍能保持有效的抗菌活性,1.0脆弱类杆菌 1.0金黄色葡萄球菌,0.25痤疮杆菌 0.20肺炎链球菌 0.02沙眼衣原体,12 15.5 24 给药后时间（小时）,药物浓度,g/ml,米诺环素100mg给药后的 血浆浓度曲线,各病原体MIC90 值（g/ml）,3,2,1,3,0,Data on File,Lederle Laboratories.Pearl River,NY,米诺环素 有效抑制痤疮病原菌,Jonas M, Cunha BA: Minocycline. Ther Drug Monit 1982; 4:137-1

16、45 Goldstein EJC, Citron DM, Vagvolgyi AE, et al: Susceptibility of bite wound bacteria to seven oral antimicrobial agents, including RU-985, a new erythromycin: Considerations in choosing empiric therapy, Antimicrob Agents Chemother 1986;29:556-559,国际痤疮治疗共识（）推荐剂量,Acne Guideline 2005 UpdateNovember

17、2005, Vol. 95, No. 11 SAMJ,低剂量成为诱发P.acne耐药的第一因素！,低剂量可以促进耐药的P.ance过度繁殖，并广泛引起正常菌群的耐药。,国际痤疮治疗共识（）疗程,Acne Guideline 2005 UpdateNovember 2005, Vol. 95, No. 11 SAMJ,中国痤疮治疗共识：612周,安德鲁斯临床皮肤病学评论,米诺环素是治疗寻常痤疮最有效的口服抗生素； 一旦细菌对四环素耐药，对多西环素也会耐药，米诺环素是最好的替代治疗； 在密切接触者中如果存在细菌耐药，可以相互传播； 鼓励在重复治疗中使用同一种抗生素； 避免同时口服异维A酸； 对不能

18、耐受米诺环素的患者，可以考虑使用红霉素； 服药时可以夜间单剂量服用，减少眩晕发生。,p244-245,米诺环素治疗寻常痤疮：,抑制细菌脂肪酶，减少皮肤表面游离脂肪酸,降低角质素产生，防止皮肤异常角质化,有效抗菌，抑制毛囊发炎、化脓,具有高度亲脂性，易渗透入皮肤皮脂达到高而持久的有效药物浓度,米诺环素的不良反应,常见不良反应：胃肠道反应 较少见的反应 前庭症状 良性颅内压增高（假性脑瘤） 肝毒性 色素沉着 菌群失调 罕见：狼疮样综合征,2、口服异维A酸,是严重痤疮的标准治疗 针对所有的病理生理学因素 常用于其他疗法无效的中重度痤疮 不良反应（粘膜干燥、致畸、抑郁等） 复发率不等，如果严重复发，需

19、要重复治疗 必须在医生指导下用药 充分的医患沟通（疗效/风险评估）,应用指征,严重的结节囊肿性痤疮及其变异型 疤痕明显的痤疮 对一般治疗抵抗或反复发作的痤疮 伴有严重心理压力的患者 有G-菌毛囊炎患者 剂量不应超过0.5mg/kg/d ， 10-20mg/d 2-6月疗程多可较快清除皮疹 注意：勿四环素类药物同时应用,3、女性激素或抗雄激素治疗,用于女性 临床上有高雄激素症状的女性患者（PCOS）（评估脱氢表雄酮（DHEAS），睾酮，LH/FSH） 有如下表现时可考虑用于血清雄激素水平正常的女性： - 面部下方存在持久的炎性丘疹，结节 - 在月经期间痤疮发作或加重 - 女性迟发性痤疮 主要药物

20、：达英-35（醋酸环丙孕酮2mg，炔雌醇35ug）,螺内酯（安体舒通），西咪替叮，丹参酮,迟发性痤疮,大于25岁后的痤疮 两种临床类型：25岁后发病或青春期发病持续至25岁之后 患者往往伴有面部皮脂过多，皮肤粗糙、毛孔粗大 分布以面正中部位、口周、下颌周围多见 月经前明显加重 少数女性具有高雄血症，可能有潜在的卵巢、肾上腺异常，或者局部雄激素代谢异常,雌孕激素治疗痤疮适应症选择,女性中重度痤疮患者，同时伴有雄激素水平过高雄激素活动旺盛的表现 SAHA 皮脂溢出痤疮多毛雄激素源性脱发 多囊卵巢综合征（PCOS） 迟发型痤疮及在月经期前痤疮显著加重的女性患者 常规治疗效果不好者,美国FDA批准避孕

21、药用于治疗15岁以上女性痤疮。,达英-35（Diane 35）,每片含醋酸环丙孕酮2mg+炔雌醇35ug 在月经周期的第1天开始每天服用1粒，连用21天，停药7天，再次月经后重复用药21天，连用2-3个月后有效，疗程3-6月。 对于出油特别多的患者，可以在服达英-35的基础上，在月经周期的5-14天额外服用25-100mg/d的醋酸环丙氯地孕酮，疗效可以明显提高。 连续使用6个月，可以减少70%的粉刺和50%左右的炎症性皮损。,口服避孕药的不良反应,少量子宫出血 乳房胀痛 上腹部不适 头疼,面部皮肤发红 体重增加 深静脉血栓 黄褐斑,4、糖皮质激素,抑制肾上腺皮质功能亢进引起雄激素分泌、抗炎及

22、免疫抑制作用 适应症：暴发性痤疮、聚合性痤疮、项部瘢痕疙瘩性痤疮、面部脓皮病等 注意：短期用药，联合用药 推荐剂量和方案： 暴发性痤疮,泼尼松2030mg/d，持续46周，之后逐渐减量，并开始口服维甲酸 聚合性痤疮或暴发性痤疮在口服维甲酸治疗的时出现病情加重，泼尼松2030mg/d，持续23周，之后6周内逐渐减量,注意：,激素类药物应当严格掌握适应症 防止长期应用 严密监测和防治副作用,四、痤疮的物理治疗,光动力疗法(PDT)：通过使用特定波长的光激活P.acne代谢的卟啉，促进皮损自愈, 主要有单纯蓝光（415nm）、蓝光与红光(630nm)联合疗法及红光+5-ALA疗法 果酸（羟基乙酸）疗法：干扰细胞表面的结合力，降低角质形成细胞粘着性，加速表皮细胞脱落与更新，增强保湿功能。应用浓度20%、35%、50%、70%的果酸治疗 激光疗法：1450nm激光、强脉冲光