ITP诊治进展#专业荟萃

1、ITP诊治进展,彭 军 山东大学齐鲁医院 2016. 10. 14,1,专业知识,提纲,概述 诊断要点 治疗原则与方案 疗效判断,2,专业知识,概述,获得性自身免疫性出血性疾病 占出血性疾病1/3，60岁以上老年人高发 皮肤黏膜出血为主，出血风险随年龄增加 部分患者没有出血症状 患者可有明显乏力症状,3,专业知识,Estimated annual rate of bleeding according to age group,4,专业知识,慢性 ITP病理生理: 血小板生成减少及破坏增多,血小板破坏增多 自身抗体与血小板抗原结合6,7 携带抗体的血小板与肝脾巨噬细胞结合并被破坏，无法发挥正常生

2、理功能6,7 血小板生成减少 自身免疫抗体与巨核细胞和其前体细胞上的抗原结合，导致细胞严重损伤和无效血细胞生成 1-5 慢性ITP患者体内巨核细胞形态和功能异常，最终导致细胞凋亡2,1. Gernsheimer T. Blood Rev.2002;16:7-8. 2. Leissinger CA.Curr Opin Hematol.2001;8:299-305. 3. Houwerzijl EJ, et al. Blood.2004;103:500-506. 4. McMillan R, Nugent D. Int J Hematol.2005;81:94-99. 5. McMillan R,

3、 et al. Blood.2004;103:1364-1369. 6.Cines DB, Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 7. Mead AJ, et al. Hematology.2003;8:345-357.,巨噬细胞清除血细胞,慢性 ITP骨髓中巨核细胞增多,5,专业知识,IVIg, 静脉注射免疫球蛋白; Plt, 血小板; Rhu; 人类基因重组; TPO, 促血小板生成素; TPO-r, 促血小板生成素受体 1. Hitzrot JM. Ann Surg 1923;78:185190; 2. Dameshek W. A

4、nn NY Acad Sci 1959;82:924938; 3. Harrington WJ et al. J Lab Clin Med 1951;38:110; 4. Imbach P et al. Lancet 1981;1:12281231; 5. Lefor AT et al. Surgery 1993;114:613618; 6. Wendling F et al. Nature 1994;369:571574; 7. Kato T et al. J Biochem 1995;118:229236; 8. Stasi R et al. Blood 2001;98:952957; 9

5、. Kuter DJ. Blood 2007;109:46074616; 10. FDA safety announcement. /Drugs/DrugSafety/ucm280165.htm. Accessed 14 May 2013; 11. Stasi R 153:437450,ITP, 病理生理学及治疗策略：历史演变,1916 脾切除术1,1950s 类固醇2,1981 IVIg4,1990s 腹腔镜脾切除术5,1995 Rhu-TPO7,2001 利妥昔单抗8,2007 TPO-R激动剂9,2008 TPO-R激动剂 获批10,血小板抗体导致ITP

6、 Harrington 19513,cMPL配体Wendling 19946,ITP导致血小板生成受损11 TPO水平 抗体抑制巨核细胞生长 BM 形态学 (细胞凋亡),6,专业知识,诊断要点,至少2次血小板计数减少，形态无异常 脾脏一般不增大 骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍 排除继发性血小板减少,7,专业知识,排除继发性血小板减少,EDTA诱导的假性血小板减少 遗传/先天性血小板减少综合症 继发性血小板减少 - 免疫性： 药物相关性血小板减少 病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少 继发于自免病、淋巴增殖性疾病等血小板减少 - 非免疫性：再障、MDS、脾亢、DIC、TTP等,8,专业

7、知识,诊断要点,特殊实验室检查： 血小板抗体检测（MAIPA法和流式微球法） 检测抗原特异性自身抗体的特异性较高 鉴别免疫性与非免疫性血小板减少 血小板生成素（TPO）不作为常规检测 有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS,9,专业知识,诊断要点疾病分期与分型,新诊断ITP：确诊后3个月以内 持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少 慢性ITP：血小板减少持续超过12个月 重症ITP：血小板10109/L，出血症状 难治性ITP：进行诊断再评估仍然确诊为ITP 脾切除无效或复发,10,专业知识,治疗原则,治疗原则 紧急治疗 新诊断ITP的一线治疗 成人ITP的二线治疗,11,专业知识

8、,治疗原则,随访观察：血小板30109/L，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或活动 增加出血风险的危险因素： 年龄和患病时间 血小板功能缺陷 凝血因子缺陷 未被控制的高血压 外科手术或外伤 感染 必须服用抗凝药物,12,专业知识,紧急治疗,重症ITP（血小板计数10109/L），活动性出血或需要急诊手术 方案： 血小板输注 IVIg1.0 g/(kgd)12天和/或甲基强的松龙(1.0 g/d3天) 促血小板生成药物 重组人活化因子（rhFa）,13,专业知识,新诊断ITP的一线治疗,肾上腺糖皮质激素： HD-DXM，40mg/d4d，无效者半月后可重复 泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)

9、，稳定后剂量快速减少至最小维持量（15mg/d），不能维持考虑二线治疗 静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗,Wei Y, Blood. 2016.127(3):296-302,14,专业知识,Yu Wei, et al. High-dose dexamethasone versus prednisone for treatment of adult immune thrombocytopenia: a prospective multicenter randomized trial. Blood. 2016;127:296-302,泼尼松VS大剂量地塞米松的RCT研究,15,专业知识,泼尼松V

10、S大剂量地塞米松的RCT研究,One or two courses of HD-Dex demonstrated higher CR rate, shorter time to response and less adverse events than PDN.,Yu Wei, et al. High-dose dexamethasone versus prednisone for treatment of adult immune thrombocytopenia: a prospective multicenter randomized trial. Blood. 2016;127:296

11、-302,16,专业知识,成人ITP的二线治疗,2016版共识 1. 促血小板生成药物 2. 抗-CD20单克隆抗体 3. 脾切除 4. 其他二线药物： 硫唑嘌呤、 环孢素A、 达那唑、 长春碱类等 5. 临床试验,2012版共识 1.脾切除 2.药物治疗（按字母顺序） 硫唑嘌呤 环孢素 达那唑 利妥昔单抗 TPO 和 TPO 受体激动剂 长春碱类,17,专业知识,促血小板生成药物 - 重组人血小板生成素（rhTPO） - 艾曲波帕（Eltrombopag） - 罗米司亭（Romiplostim） 起效快（1-2周） 个体化维持治疗,N Engl J Med. 2007; 357(22):22

12、37-47. Lancet. 2008;371(9610):395-403. Lancet. 2009;373(9664):641-8. N Engl J Med. 2010;363(20):1889-99. Int J Hematol. 2012;96(2):222-8. Blood. 2015;125(10):1541-7.,成人ITP的二线治疗- 1,18,专业知识,rhTPO,rhTPO (1.0 ug/kg) was given to patients in the rhTPO group daily for 14 days and stopped.,Wang S, et al, A

13、 multicenter randomized controlled trial of recombinant human thrombopoietin treatment in patients with primary immune thrombocytopenia, Int J Hematol. 2012;96(2):222-8.,19,专业知识,巨核细胞的细胞质,STAT,P,P,RAS/RAF,MAPKK,p42/44,SOS,GRB2,SHC,细胞膜,活化型受体,信号转导,艾曲波帕作用机制,AKT,艾曲波帕,非活化型TPO受体,20,专业知识,艾曲波帕治疗ITP的随机、对照、延伸性

14、研究(EXTEND),EXTEND 研究是一项全球、多中心、开放性研究(2006年开始)，入组患者均为既往艾曲波帕研究纳入的患者,2016年EHA上报道了最终研究结果。,1. Saleh M, et al. Blood 2013; 121: 53745; 2. Bussel J, et al. Blood 2013; 122: Abstract 2315; Figure adapted from Saleh M, et al. Blood 2013; 121: 53745 Supplementary materials,EXTEND: 研究设计,平均剂量是50.2mg/d,已完成,22,专业知

15、识,主要研究终点： 评估慢性ITP患者（病程6个月）长期接受艾曲波帕治疗的安全性和耐受性 次要研究终点： 治疗过程中血小板计数至少一次达到50,000/L的患者比例 治疗过程中血小板 50,000/L的最长持续时间 伴随用药和抢救性用药的减少情况 对生活质量的影响 对出血的影响 最新的数据截点：2016年6月2,EXTEND: 研究目的,1.Saleh M, et al. Blood 2013; 121: 53745; 2. Bussel J, et al. EHA 2016; Abstract S517,23,专业知识,患者基线特征,大部分患者 15109/L ;115 (38%)患者接受了

16、脾切除手术 1/3患者基线时有伴随用药, 所有患者之前至少接受过一次治疗， 78% 患者接受过2 次治疗,aCorticosteroids were the most common (n=136 45%) concomitant medications. bPercentages do not add up to 100% because of rounding.,24,24,专业知识,EXTEND: 艾曲波帕的治疗时间,治疗中位时间是2.4年( 2 天-8.8年)1,2 45%（135例）患者完成研究， 55% 退出研究。 退出研究的原因： AE（14%）；患者个人行为（13%）；无效（11

17、%）； 血小板计数稳定6 个月（13%） 103例患者接受抢救性治疗 至研究结束时，63%患者接受艾曲波帕的剂量是50mg/d或75mg/d,These percentages do not add up to 100%, as 患者 are counted in more than 1 year 1. Bussel J, et al. Blood 2013; 122: Abstract 2315; 2. Bussel J, et al. Poster presented at the 55th Annual Meeting of the American Society of Hematol

18、ogy, New Orleans, USA, December 710, 2013,25,专业知识,EXTEND: 艾曲波帕可增加血小板计数,276/302 (91.4%) 患者血小板计数30109/L （未接受抢救性治疗） 259/302 (85.8%) 患者血小板计数50109/L （未接受抢救性治疗）,患者， n,血小板在治疗开始后2周内上升,1. Bussel J, et al. Blood 2013; 122: Abstract 2315; Figure reproduced from: Bussel J, et al. Poster presented at the 55th An

19、nual Meeting of the American Society of Hematology, New Orleans, LA, USA, December 710, 2013,26,专业知识,EXTEND:51%患者血小板计数50109/L持续31周,n/N血小板计数持续升高的患者/接受艾曲波帕治疗的所有患者.,27,专业知识,EXTEND：更多未行脾切除（4% vs 10%）患者获得治疗反应且出血事件更少,28,专业知识,EXTEND：出血事件显著减少,治疗247周后不到10例患者在随后的13周内还有出血事件； 治疗第195-247周，接受出血评估的患者少于20例。,29,专业知识

20、,EXTEND：永久停用或减少伴随用药的患者比例,30,专业知识,277例 患者 (92%)有不良反应，68%的患者报道不良反应仅为1-2级,1. Bussel J, et al. Blood 2013; 122: Abstract 2315; 2. Text and table adapted from: Bussel J, et al. Poster presented at the 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology, New Orleans, USA, December 710, 2013,EXTEND:

21、不良反应,31,专业知识,骨髓纤维化,ECS, 欧洲评分共识; Thiele J, et al. Haematologica 2005;90:1128-32,大部分患者骨髓纤维化(MF)等级为 0级或1级 11例患者MF最高出现过2级或3级,32,专业知识,*A response was defined as a platelet count 50,000/L at any time on study in the absence of rescue medications1. Bussel J, et al. Blood 2013; 122: Abstract 2315;2. abstrac

22、t-1686-v10.EHA.2016; 3. Bussel J, et al. Poster presented at the 21thEHA。P404. 2016,EXTEND: 艾曲波帕的疗效总结,长期使用艾曲波帕可使未行脾切除和行脾切除患者的血小板计数增加，前者获得的治疗反应率更高3,33,专业知识,艾曲波帕治疗中国慢性ITP患者(TRA113765, III期研究的主要结果),研究设计,双盲期主要终点: 达到血小板计数为达到=50 109/L的患者比例 随机分层: 基线ITP治疗 脾切除术状态 基线血小板计数 15 x 109/L 或 15 x 109/L,随机分组 2:1,N=10

23、4,N=51,筛选,6周,既往接受过治疗的成人慢性 ITP 患者, 30 x 109/L,25 mg 艾曲波帕,安慰剂,给药剂量: 艾曲波帕初始剂量为25 mg每日1次 如果血小板疗效( 50 109/L)未达到，每2周按25mg 每日1次的剂量增加，直至达最大值75 mg每日1次,背景及目的: 东亚ITP受试者血浆中艾曲波帕药时曲线下面积(AUC)和峰值浓度(Cmax)分别比白种人 高1.85 和1.6 倍，对于东亚人群，艾曲波帕的初始剂量可能会有所不同 与安慰剂比较，评价艾曲泊帕作为TPO受体激动剂每天口服一次，共6 周治疗在经治的中国成年慢性ITP患者中的短期疗效。,Yang RC, e

24、t al. Blood, Dec 2014; 124: 1464.,开放期,24周,延长期,35,专业知识,患者特征,Yang RC, et al. Blood, Dec 2014; 124: 1464.,36,专业知识,主要终点: 艾曲波帕组出现应答*的患者比例明显高于安慰剂组,n=3/50,n=60/104,p0.001 OR 26.08 (95% CI: 7.29, 93.26),治疗产生疗效的患者 (%),Yang RC, et al. Blood, Dec 2014; 124: 1464.,*治疗产生疗效的定义为血小板计数50250 x109/L; CI, 置信区间; OR, 比值比

25、,安慰剂,艾曲波帕 25mg,艾曲泊帕/安慰剂治疗的logistic回归模型的优势比(OR)为26.08 95% 可信区间CI: 7.29, 93.26，表明艾曲泊帕组在给药42天后血小板计数达到50109/L的受试者人数增加的优势是安慰剂组的26.08倍。,37,专业知识,与安慰剂相比，艾曲波帕治疗期间血小板计数持续增加,Yang RC, et al. Blood, Dec 2014; 124: 1464.,艾曲波帕组中位血小板计数在治疗后第1-2周开始升高，在治疗第4周后达50109/L ，并在随后治疗访视中维持该水平,基线中位血小板计数: 艾曲波帕, 14109/L; 安慰剂, 13.5

26、109/L.,血小板计数,基线,周,治疗组,艾曲波帕,安慰剂,受试者人数,安慰剂 艾曲波帕,38,专业知识,与安慰剂相比，艾曲波帕组患者接受抢救性治疗的比例显著减少,n=17/50,n=60/104,p0.001 OR 0.13 (95% CI: 0.05, 0.37),患者 (%),抢救性治疗,Yang RC, et al. Blood, Dec 2014; 124: 1464.,*定义为新的ITP合并用药治疗、较基线ITP合并用药剂量增加、血小板输注或脾切除术 CI, 置信区间; OR, 比值比,安慰剂,艾曲波帕 25mg,39,专业知识,艾曲波帕停药,接受艾曲波帕治疗达CR的ITP患者停

27、用艾曲波帕后，仍然有接近一半的患者血小板计数维持稳定,260 ITP患者,77% (201/260) CR,80/201 例患者停用艾曲波帕,49例可评估的患者,45% (22/49) 患者很快复发,12% (30/260) R,11% (29/260) NR,2% (1/49) 患者停药10个月后复发,53% (26/49)患者疗效维持,Toms Jos Gonzlez-Lpez, et al, Successful Discontinuation of Eltrombopag after Complete Remission in Patients with Primary Immune

28、Thrombocytopenia, 2014 ASH abstract, 1465,40,专业知识,罗米司亭：血小板计数维持稳定,Kuter, et al. Br J Haematol. 2013;161:411-423.,41,专业知识,罗米司亭治疗期间失去疗效,M. Carpenedo, et al. RESPONSE LOSS AND DEVELOPMENT OF NEUTRALIZING ANTIBOD- IES DURING LONG-TERM TREATMENT WITH ROMIPLOSTIM IN PATIENTS WITH IMMUNE THROMBOCYTOPENIA (I

29、TP). 2015 EHA, Immune Thrombocytopenia P768,24%的患者失去反应，其中，3例出现血小板骤然下降的患者主要与抗体产生相关,42,专业知识,罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕,在罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕治疗ITP仍然有效并且安全性较好,Toms Jos Gonzlez-Lpez, et al, Use of Eltrombopag after Romiplostim in Primary ITP Patients, 2014 ASH abstract, 2790,43,专业知识,成人ITP的二线治疗- 2,Rituximab long TTR high

30、 sustained response rate,Blood. 2001;98(4):952-7. Ann Intern Med. 2007;146(1):25-33. Haematologica. 2008; 93(6):930-3. Blood. 2012;119(25):5989-95. Blood. 2015;125(10):1541-7. Lancet. 2015;385(9978):1653-61.,44,专业知识,利妥昔单抗治疗的长期疗效,Zaja, F., et al. (2012). Am J Hematol 87(9): 886-889.,45,专业知识,利妥昔单抗和 TP

31、O-RA,V. Rancitelli, et al. THERAPY WITH RITUXIMAB AND TPO-RA IN THE REAL-LIFE CLINICAL PRACTICE OF ITP. 2015 EHA, Platelet disorders PB1960,利妥昔单抗和TPO-RA的OR分别是 62% 和 67%； 利妥昔单抗作为二线治疗的反应率是69%，作为三线和四线治疗的反应率分别是23%和8%； TPO-RA的疗效与使用的时间和ITP患者之前曾接受的治疗次数无关。,46,专业知识,Zhou H, et al. A multicenter randomized open-label study of rituximab plus rhTPO vs rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP Blood 2015,利妥昔单抗 +rhTPO vs 利妥昔单抗治疗ITP的RCT研究,47,专业知识,Zhou H,et al. Blood. 20