表观遗传学 第三章 组蛋白修饰

1、epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,表观遗传学,第三章 组蛋白修饰,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,dna packing,r 1. 如何将10,000公里长的蚕,丝(半径10-5米)装入一个篮,球中。,r 2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m3 r 3. 折叠、缠绕,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, us

2、tc,染色体上不同的区域,r euchromatin: 常染色质； r heterochromatin: 异染色,质,r e-h或h-称为染色质重塑,(chromatin remodeling) r 分子机理：dna甲基化，,组蛋白修饰，染色质重塑复 合物的协同作用。,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,常染色质与异染色质 r 1. 常染色质：基因表达 活跃的区域，染色体结 构较为疏松 r 2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密 核小体,常染色质 epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,异染色质

3、,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,组蛋白与核小体,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,histone variants,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,组蛋白修饰,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo

4、,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,组蛋白修饰 (2),生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,主要的功能基团,r acetyl,r methyl,r phosphoryl,r ubiquitin,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetic differences：monozygotic twins,5mc,h4 乙酰化 epigenetics, 200

5、8-2009, semester 1, ustc,h3 乙酰化,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,组蛋白共价修饰的功能,r 基因转录、dna损伤修复、dna复制、染色体凝聚等,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,内容纲要,r r r r r,一、组蛋白的乙酰化 二、组蛋白的甲基化 三、组蛋白的磷酸化 四、组蛋白的泛素化 五、组蛋白的sumo化,r 六、组蛋白密码 epigenetics, 2008-2009, semester

6、1, ustc,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,一、组蛋白的乙酰化,r 1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(k)上； r 2. 可逆的生化反应：,| a. histone acetyltransferase，hat (30) | b. histone deacetylase, hdac (18),r 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋,白与dna的排斥力 r 4. 生物学功能：,| a. 基因转录活化 | b. dna损伤修复,生,物,w,秀,w,- 专 w,

7、.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,组蛋白的乙酰化,r 中和赖氨酸的正电荷，c=o具有一定的负电，能够增加 与dna的斥力，使得dna结构变得疏松，从而导致基因,的转录活化,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,hats：转乙酰基酶,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,gcn5/pcaf nr, nuclear receptor- inter

8、acting box; ch, cysteine/histidine- rich module;,kix, phospho-creb interacting module; q, glutamine-rich domain. 具有保守的hat结构域 epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,bromodomain,r 1. an acetyl-lysine,binding domain,r 2.

9、hats修饰底物之后,可能与底物上的乙酰 化赖氨酸结合,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,hats: myst(moz-ybf2/sas3-sas2-tip60),chromo, chromodomain;,ser, serine-rich domain; ch, cysteine/histidine-rich motif; h15, linker histones h1- and h5-like domain; nemm, n-terminal part of enok, moz or morf; phd, phd zinc finger; ed,

10、 glutamate/aspartate- rich region; sm, serine/methionine-rich domain epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,具有保守的myst结构域,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,hat识别底物的分子机制,r a. hit-and-run,model；,r b. tfiid的tafii250识 别h3k9和h3k14, 从 而激活ifn-,生,物,w,秀,w,- 专 w,

11、.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,蛋白质乙酰化调控基因转录,r a. 乙酰化转录因子，使之与dna结,合能力增强；,r b. 转录因子活化的结构域招募hats,复合物；,r c. hat复合物乙酰化组蛋白，打开,染色质；,r d. 转录激活；,r e. hat复合物中的共激活子也被乙,酰化修饰；,r f. hat复合物乙酰化之后离开，转,录活性削弱。,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, u

12、stc,组蛋白乙酰化：dna repair,r 1. dna损伤修复：,| a. homologous recombination,(hr),| b. nonhomologous end-joining,(nhej),r a. 完整的dna序列； r b. 双链断裂；,r c. nhej因子: (d) 修复因子与(e),染色质重塑因子；,r f. 染色质重塑的构型，(g) 增大,nhej局部浓度；,r h. 直至修复,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,hdacs,r 1

13、. class i：hdac1, hdac2, hdac3, hdac8,(定位于细胞核),r 2. class ii：hdac4, hdac5, hdac6,hdac7a, hdac9, hdac10 (能够在细胞核与胞 质间转运),r 3. class iii：sirtuins (sirt1, sirt2, sirt3,sirt4, sirt5, sirt6, sirt7),r 4. class iv：hdac11,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,classica

14、l hdacs,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,hdac复合物,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,sirtuins,r 1. nad-dependent protein deacetylase r 2. nad: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 r 3. adp-ribosyl-transferase,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做

15、oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,sirtuins,r 割裂nad，释放 nicotinamide (烟碱),生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,sirtuins：吃的少，活得长,r caloric restriction (cr)：延缓随年龄增大易发生的疾病和癌症，并,显著延长寿命,r cr: al小鼠60%的食物：引起sirt1蛋白质表达量增加,/

16、cgi/content/abstract/305/5682/390,细胞中转入bax或bax-ku70复合,物使得细胞凋亡率增加,？,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,bax促使细胞凋亡 r 1. ku70与bax结合； r 2. 受到信号的刺激，ku70被乙酰化，释放 bax； r 3. 游离bax穿入线粒体，引起细胞凋亡,bax epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,ku70,乙酰化,在线粒体上打 洞，促使凋亡,bax,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epi

17、genetics, 2008-2009, semester 1, ustc,sirt1: 减弱bax的细胞凋亡能力,ku70的k539 ,r c. 甲基化的组蛋白尾部招,募dnmt，对基因长期沉,默,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,异染色质与常染色质的基因沉默,r a. 异染色质沉默：组蛋,白去乙酰化；甲基化,h3k9；招募hp1；形成,异染色质,r b. 常染色质沉默：转录,因子e2f通过rb招募 hp1-suv29h1；,suv29h1甲基化h3k9； hp1与h

18、3k9结合，沉默,基因的表达,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,去甲基化酶,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,padi4,r ca2+-dependent,peptidylarginine deiminase，将,unmodified arginine and mono-methylated arginine转变成citrulline,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,lsd1 r a. mono- or di- methylated h3k4 和h3k9 r d. 与co-rest复合 物结合时，去除 h3k4的甲基化状 态，沉默基因表达,r e. 与ar结合时，去 除h3k9的甲基化状 态，激活基因的表达 epigenetics, 2008-2009, semester 1, ustc,jmjc,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,epigenetics, 2008-2009, semester