华西医院临床教学-抗菌药物及其合理应用

1、吕晓菊教授,四川大学华西医院感染性疾病中心 博士、教授、博导 中华医学会感染病分会 细菌与真菌病学组 委员 中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会 委员 国家基本药物目录制定专家库成员 四川省感染病分会委员、省感染病医师协会常委 美国微生物学会(ASM)会员 中国抗生素杂志 编委 中国感染与化疗杂志编委 中国临床药理学杂志编委 中华医学杂志英文版编审专家 国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家,抗菌药物及其合理应用Antimicrobial agents and its rational use,四川大学华西医院感染性疾病中心 吕晓菊,目 标, safety 安全 effic

2、acy 有效 economic 经济 Convenience 方便,抗菌药物应用原则,A. 熟悉抗菌药物 B.了解国家相关规定 C.确定是否病原菌感染 D.重视病原学诊断 E.关注病原菌耐药现状 F.了解感染部位、特点、经验用药,G.依患者生理、病理、免疫等状态选药 H.给药方案、剂量、疗程适当 I.避免违规 J.注意特殊病原菌感染 K.关注抗菌药物的毒副作用 L.加强综合治疗措施,实用抗菌药物学,A. 熟悉抗菌药物,抗感染药物, 抗菌药物： 支原体、 立克次体、 衣原体、 细 菌、 螺 旋 体、 放线菌 抗真菌药物 抗病毒药物 抗原虫药物 抗蠕虫药物,关注焦点,1. 抗菌活性：广窄谱 杀抑菌

3、 2. PK/PD特性：时间依赖 浓度依赖 3. 适应证： 感染菌种 感染病种 4. 不良反应：毒性、过敏、二重感染,抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics, PK,吸收 A 分布 D 代谢 M 排泄 E,抗菌药物的药效学Pharmacodynamics, PD,体外抗菌活性测定 抑菌环 ： mm MIC ： ug/ml MBC ： ug/ml,PK与PD关系图,PK/PD特性,时间依赖性 浓度依赖性 抗菌活性 血浓度 MIC 血浓度 2-10 MIC TMIC 40% AUC/MIC 30 ; 125 Cmax/MIC 用药次数 3-4次 1-2次 代表种类 -lactam 氨

4、基糖苷类 万古霉素 氟喹诺酮类 阿奇霉素,依据PK/PD抗菌药物分三类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、两性霉素B daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳菌素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,浓度依赖性 AUC0-24/MIC(AUIC),时间依赖性 TMIC 和 AUC/MIC,时间-浓度依赖性 TMIC, PAE, T1/2 AUC/MIC,抗细菌药物分类与命名,1

5、. 广谱 窄谱 2. 杀菌剂 抑菌剂 3. 时间依赖性 浓度依赖性 4. 细胞壁 细胞膜 蛋白质 核酸,种类 通用名 商品名 喹诺酮类 左氧氟沙星 可乐必妥 恒孚 左克 格朗特,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 大环内酯类 同上 快效抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂 林可霉素类 同上 抑菌剂 氯霉素类 同上 广谱抑菌剂 恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上 低-抑，高-杀 链阳菌素类（Streptogramins) 同上 低-抑，高-杀 利福霉

6、素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 硝基咪唑类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂 多粘菌素类 损害细胞膜 抑菌剂 环酯肽类 损害细胞膜 抑菌剂,B. 了解国家相关规定,2004 抗菌药物临床应用指导原则 2009年国家基本药物目录 2010 中国国家处方集 2010 卫生部产NDM-1泛耐药肠杆菌科 细菌感染诊疗指南（试行版） 各类专业指南,卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知,要点一 以严格控制类切口手术预防用药为重点， 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 术前0.5-2

7、小时内，或麻醉开始时首次给药 手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时,常见手术预防用抗菌药物表,注：1. 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。 2. 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。 3. 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。 4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换

8、、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。,卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知,要点二 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。 氟喹诺酮类经验性治疗：肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题,卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知,

9、要点三 严格执行抗菌药物分级管理制度 非限制使用 限制使用 特殊使用,特殊使用,医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别抗菌药物品种 1.第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； 2.碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等； 3.多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等； 4.抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。,特殊使用,“特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定、 具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意， 具高级专业

10、技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用 2.医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证， 药师要严格审核处方 3.紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过 1日用量，并做好相关病历记录,卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知,要点4 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 建立抗菌药物临床应用预警机制 三级医院要建立规范的临床微生物实验室,重视耐药率,1.对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员 2. 对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药 3. 对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验

11、结果选用 4. 对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用,C. 确定是否病原菌感染,1.定性： 是否病原菌感染 2.定位： 有或无系统症状 3.定因： 感染病原菌种类,定性：是否感染感染中毒症状 寒战、高热； 谵妄症候群、反应迟钝、表情淡漠； 呼吸增快、呼吸衰竭； 心率加快、心音减弱、外周循环衰竭； 恶心、呕吐、腹泻、臌肠。 定位：感染部位症状与体征“开放系统、闭合系统” 局部感染灶的查找； 全身性感染的确定： 明显的感染中毒症状； 未发现局部症状体征； 发现的局部症状体征很轻微、 与严重全身症状不一致； 发现多

12、部位感染症状体征。 3. 定因：感染病原经验推测+分离培养 常有例外 确诊依据、选药依据,仔细查体,D. 重视病原学诊断,1. 及时进行细菌涂片、培养 2. 标本合格 3. 多次送检 4. 分离菌鉴定到种 5. 进行药敏实验,临床确定病原菌感染最主要问题,1. 很多医院无法进行细菌学检查 2. 病原分离培养的阳性率不高 3. 杂菌污染问题（痰、小便） 非典型细菌（立克次体、支原体、衣原体）感染 5. 病毒感染的干扰,E.关注病原菌耐药现状,了解细菌天然耐药 2. 据培养与药敏结果选药 3. 及时了解科室、医院细菌耐药情况 4. 关注细菌耐药动态,耐药性模式,交叉耐药（Cross drug re

13、sistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 如：氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药 多重耐药（Multi-drug resistance，MDR） 对作用机制不同的抗菌药物同时耐药 如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药 泛耐药 （Pan drug resistance， PDR） 对临床常用药物基本耐药,天然耐药菌,支原体 衣原体 立克次体 : 作用于细胞壁药物 耐药 肠杆菌科细菌： 青霉素G 肺炎链球菌: 丁氨卡那 耐药 肠球菌属: 头孢菌素类耐药 产单核李斯特菌: 头孢菌素类 耐药 沙门菌、志贺菌： 氨基糖苷类、1，2代头孢耐药 嗜麦芽窄食单胞菌： 碳青霉烯类,经验治疗

14、： 第三代头孢 菌素？ 病原学： 血培养2次： （+） 产单核李斯特菌 脑脊液2次: (+) 产单核李斯特菌 氨苄西林 2g ivgtt q4h +氨基糖苷类 氨苄西林 2g ivgtt q4h +磺胺 美罗培南 2g ivgtt q8h 利奈唑胺+ 利福平,病例 1,热点-革兰阳性耐药菌,MRS耐甲氧西林葡萄球菌 Methicillin Resistant Staphylococci VRSA耐万古霉素葡萄球菌 Vancomycin Resistant S.aureus PRSP耐青霉素肺炎链球菌 Penicillin Resistant Streptococcus pneumococci

15、VRE耐万古霉素肠球菌 Vancomycin Resistant Enterococcus,CLSI标准： 用苯唑西林筛查 10 mm MRSA 17 mm MR CoNS 用头孢西丁筛查 19 mm MRSA 20 mm MSSA 凡MRS菌: 不管其 MIC值或抑菌环大小如何，均应报告 该细菌对所有-内酰胺类耐药，以免误导临床。,Methicillin Resistant Staphylococci， MRS的确定,99株MRSA耐药性 （2009 成都）,CASE 2,女性 21岁 发热、贫血1月余 2008年3月11日入院 风心病二尖瓣换瓣术后1年 院外用多种抗菌药物(青霉素、克林霉素

16、、唑林等) 我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药-MRSA） 人工瓣膜赘生物 用去甲万古霉素3周后出院，继续用药至2月疗程 随访情况良好,Case 3 16岁 女性 地震伤员 昏迷 肺部感染 用过头孢夫辛 莫西沙星 哌拉西林/他唑巴坦 泰能+氟康唑 ？,热点 G- 耐药菌,超广谱-内酰胺酶(ESBL) Extended-spectrum -lactamases 头孢菌素酶(AmpC) 多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA） Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa 多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB） Multi-drug resistant Acine

17、tobacter baumannii,-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA (D类)、KPC（C类）代表酶。,CASE 4 男性 58岁,CASE 5,男 56岁 破伤风,产NDM-1酶菌感染的治疗,轻中度感染： 氨基糖苷类 、氟喹诺酮类、磷霉素类 单用或联合 无效者 选替加环素、多粘菌素B 或（E） 重度感染 据体外药敏及疗效及时调整 替加环素 联合多粘菌素 磷霉素类 氨基糖苷类 碳青霉烯类 联合多粘菌素 氨基糖苷类 氟喹诺酮类,铜绿假单胞菌 耐药,青霉

18、素类: 青霉素、苯唑西林(新青)、 氨苄、阿莫西林 头孢菌素类: 一代 二代； 噻肟 曲松（差） 氟喹诺酮: 诺氟沙星 红霉素类 林可霉素类 四环素类 糖肽类 厄他培南 替加环素 利奈唑胺 达托霉素,1.多处刀砍伤 2.肺部感染 10月10日痰MDR不动杆菌 3.化脓性颅内感染 10月13日 CSF 有核细胞20000 x 106/L,多核99% 蛋白2.9 G/L 糖0.08mM/L 氯化物 107.5mM/L 培养MDR不动杆菌 舒普深+可乐必妥+米诺环素 4. 菌群失调性肠炎 制霉菌素 100MU Tid 3d 无效 去甲万古霉素 0.1qid 7d 痊愈,病例6 男性 61岁,卫生部要

19、求报告的多重耐药菌,对三种以上不同类别的抗菌药物同时耐药的细菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐万古霉素肠球菌 VRE 产超广谱酶细菌 ESBL 多重耐药铜绿假单胞菌 MDR-PA 多重耐药不动感菌 MDR-AB,F. 了解感染部位、特点、经验用药,1. 感染部位 2. 临床特点 3. 前期经验治疗效果 4. 社区感染与医院感染,经验治疗 + 目标治疗 empirical therapy + evidence-based therapy,感染发生基础 感染发生基础 感染病情程度 感染病情程度 疑诊细菌感染 肯定细菌感染 可能病原菌 已知病原菌 当前耐药状况 分离菌耐药情况,2007年成人

20、CAP 诊治指南 美国感染病/胸科协会,I组： 无耐药肺炎链球菌（DRSP）、革兰阴性肠道细菌和铜绿假单胞菌感染危险因素，无心肺疾病的门诊病人 II组：有心肺疾病和/或上述三类细菌感染危险因素的门诊病人 IIIA组：轻中度住院病人，有心肺疾病和/或上述三类细菌感染的危险因素 IIIB组：轻中度住院病人，无心肺疾病，无上述三类细菌感染的危险因素 A组：重度住院病人，无铜绿假单胞菌感染危险因素 B组：重度住院病人，有铜绿假单胞菌感染危险因素,I组：门诊病人，无心肺疾病史，无修正因子,常见病原治疗 肺炎链球菌新一代大环内酯类 肺炎支原体 阿奇霉素或克拉霉素 肺炎衣原体（单独或混合） 或多西环素 流感

21、嗜血杆菌 或前3月用过抗菌药物 呼吸道病毒 阿奇或克拉+ AMO 其他病原体 阿奇或克拉+ AM/CLA 军团菌 呼吸 FQNS 结核杆菌 地方性真菌 疗程： 肺链 退热后3d 菌血症 10-14d 非典型 21d,IVb组：ICU病人，有绿脓杆菌危险因素,常见病原 治疗 绿脓杆菌 肺炎链球菌(包括DRSP) 军团菌 肠道革兰阴性杆菌 金黄色葡萄球菌 流感嗜血杆菌 肺炎支原体 呼吸道病毒 其他 肺炎衣原体 结核杆菌 地方性真菌,静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类（头孢吡肟，亚胺培南，美罗培南，哌拉西林/三唑巴坦）静脉用抗假单胞菌的氟喹诺酮类（环丙沙星） 或 静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类静脉用氨基糖苷

22、类静脉用大环内酯类（阿奇霉素）（或静脉用不抗假单胞菌的氟喹诺酮类）,CAP治疗指南推荐建议,G.依患者的生理、病理、免疫等状态选药,1. 新生儿、幼儿 2. 老 年 3. 孕妇、乳妇 4. 肝功能减退 5. 肾功能减退 6.免疫缺陷者,老人感染特点,易发生细菌感染 常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症 常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌药药理,肾功减退，半减期长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 不良反应多，且不易

23、发现 肝肾清除减退剂量宜低、分次给药 注意全身状态心功能、水盐平衡,小儿抗菌药药理,药物酶系不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢 与血浆蛋白结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低 避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮 避免肌注,血容积大，肾血流量大，分布容积大 剂量宜增，对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿,孕妇抗菌药药理,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应 哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳 乳汁中含量较高 喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼

24、、 乳汁含量较低 青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,哺乳期患者抗菌药物的应用,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 A B C D X,FDA分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性,青霉素类 头孢菌素类 青霉抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南,红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素,两性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因,C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性,亚胺培南 氯霉素 克拉霉素 万古霉素,氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶,磺胺药

25、 氟喹诺酮 利奈唑胺,乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺,D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物 肾 功 不 全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物 联 合 不 全：无合宜建议。平衡两者病变的程度,注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝

26、脏的作用肝病时应用原则 大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物 林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用 氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用 利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症避免与异烟肼同用 异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用 两性B肝毒性、黄疸禁用 四，土严重肝脂肪变性避免使用 磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用 引起高胆红素血症 酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用 哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用 噻肟、噻吩肾、肝清

27、除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,肝功能减退时适用的抗菌药,-内酰胺类多粘菌类 氨基糖苷类磷霉素 万古霉素类 莫西沙星（child A/B）,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避

28、免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,H.给药方案、剂量、疗程适当,能口服，不肌注或静滴，不主张静推 2. 掌握联合用药指征 3. 提倡：序贯治疗、降阶梯治疗、策略性换药 4. 据药物的 T1/2、PAE、TMIC、 Cmax/MIC、MPC等参数决定给药次数 5. 剂量、疗程适当,联合用药适应证, (1)病原未明的严重感染 (2)单一药不能控制的严重感染和严重混合感染 (3)需要长期用药易产生耐药者

29、 (4)减轻药物的毒副作用 抗菌药物的联合应用必需是累加和协同。,联合用药,联合 效应 模式 1+2 协同 1+1 2 1+3 拮抗 1+12 1+4 累加 1+1=2 2+3 累加or协同 3+4 累加,种类 1. 繁殖期杀菌剂 2. 静止期杀菌剂 3. 快效抑菌剂 4. 慢效抑菌剂,I. 避免违规,1. 不合理联合用药 忽视病灶处理 忽视医院感染预防措施 有条件不作病原菌检查 非感染患者用抗菌药物,J.注意特殊病原菌感染,结核 真菌 3. 原虫 4. 蠕虫,病例 8,病例 9,K. 关注抗菌药物的毒副作用 Adverse Drug Reaction, ADR,1、毒性反应 2、变态反应 3、二重感染,毒性反应,1.消化系统：最常见 2.皮肤软组织： 3.肾 氨基糖苷类，多粘、两性霉素B、万古、 青霉素、一代头孢等。 4.肝 INH, 利福平, 红霉素脂化物, 四