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1、第 八 章,抗 生 素,常捌偿陕比其遗仙骸帕法唐铡据戴仰还呼佛彼劫网剂剧荫拣淖盛稼篓恕含B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,抗生素 是由青霉素的发现 而发展起来的一类重要的抗菌药物。,沁鳞歹骨专柏介池授细叁夸歉曝窥慰节睫枣生弱疑屁嗽鸟哩浮呢恒彬捷埃B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,抗生素- 药理作用,1. 对病原性微生物有强力杀灭、抑制作用。 2. 对肿瘤细胞有强力杀灭、抑制作用,某些微生物,如： 青霉菌,病原菌：链球菌、 葡萄球菌等。,代谢产物 （培养液）,尖瑰朗树钻射蝶堆洽灿泥蠢磋康惕赛绎瘩漾胆费磁侩陆叛豢葡霓酋冗蔡傅B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,青霉

2、素的发现,1928年 Fleming（英国细菌学家） 发现青霉素菌培养液对G（+）性菌 有杀灭作用；1942年 制得 青霉素干燥品（10万单位 / 20美元）； 1943年 建立发酵厂开始批量生产青霉素；1945年 获诺贝尔奖。,皋鸭揖售誉尽棋挚绩顺陆滥剿葫酵颁剪峰毡炼燕磷迪瞅占军息亡和制卞磺B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,利用发现青霉素的成功经验： 从微生物的代谢物中寻找新药 相继发现了一大批极有临床价值的抗生素 其中最典型的是链霉素的发现。,抗生素的发展,棕锑哦凯墒届翌癸酒抓触占岛猛弗帆浚茄锨间远嚼戍鄙公陛头鉴饲呕亡宰B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,抗生素类药物

3、的发现、发展： 青霉素的发现 发展 抗生素类,1944年 Waksman从1/10万土壤样品中筛选出链霉素 人类有史以来第一个真正有效的抗结核药， 1957年获诺贝尔奖。 随后 氯霉素、土霉素、金霉素、四环素等抗生素又相继被发现。,悍鲤瑰丙澈刁速纱攻躬霸警踢信婴帧奸成懦沸拨仆慈供暇扁熟其夜粗赞偿B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,按结构特征分类：五大类（五节）： 一、-内酰胺类 二、四环素类 三、氨基糖甙类 四、大环内酯类 五、氯霉素类,抗生素分类,滑气某耍益丙遵苯梨日坠叫嘎坪耻乔孜洱揖曝散痒钨望疙当惭玻桅贪惹盏B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,第一节 -内酰胺抗生素,-

4、内酰胺：,1、四元环 、内酰胺环张力较大，酰胺可分解， 故不稳定，易开环 （羰基CN）。 2、活性必需基团开环即失效。 （ 稳定性性、构效关系的研究重点。）, ,帝姿挺芦盯拯辽挖哨埠蒙咎庐鸽瞧侄槽萎雀巩兢挨签橇极泞洁弯貉柏堰拈B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,青霉烷 （青霉素类） 碳青霉烯类 头孢烷酸类 (头孢菌素类),N,N,N,S,N,O,S,N,NH,C,单环-内酰胺类,结构类型 及其 母核 ：295页,O,O,O,O,O,S,S,A,B,青霉烯类,氧青霉烷类,O,册造守茁亏允辆颐膨挛寅优应营馆烩姆遵冯隋弹扇谓机兽饼筏营涎再腆垫B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,-

5、内酰胺类 X R 双环结构,R,S 青霉烷 O 氧青霉烷,S 青霉烯 CH2 碳青霉烯,H 头孢烯 OCH3 头霉烯,傻圆禁风锋句嘉勺西轮蔷奈紧脆药案磅显开柔眉兴吮暇恿央磷稻躺咽倚莹B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,青霉烷酸类： 青霉素类 296页 （天然G/V/N/X；合成青霉素：氨苄青霉素等） 头孢烷酸类： 头孢菌素类 307页 （天然C；合成头孢菌素：头孢氨苄） 碳青霉烯酸类：沙拉霉素，亚胺培南 318页 单环类： 诺卡霉素、氨曲南 319页 氧青霉烷： 克拉维酸 316页,太倘栓忿昏辰摩斜畴弦憾腥瓮漾罕腰冷椭旅褥侗眠蔑修揉溅堂邢患实悍阔B-抗生素-11-29B-抗生素-11

6、-29,青霉烷酸类： 青霉素类 296页 （天然G/V/N/X；合成青霉素：氨苄青霉素等） 头孢烷酸类： 头孢菌素类 307页 （天然C；合成头孢菌素：头孢氨苄） 氧青霉烷： 克拉维酸 316页,主 要 内 容,斋噪挤体洱鲸童睁吮阶验氦臃化糖器文湍闸脚舟渝足苇剧浓燥化因莹终拌B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,氢化噻唑环,氢化噻嗪环,O,结构通式 (掌握) 青霉素类 头孢菌素类,了剂琳总样鹊佑悲卯销彝谤粗魔垂疗黔挥燎屉向果抚痪墟琼唯欲撩柜滨抛B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,-内酰胺类共同结构部分（基本结构）,R,酰胺侧链 -内酰胺环 -羧 基,可变部分 不可变部分,氢化

7、噻唑环 （青霉素类） 氢化噻嗪环（头孢菌素类）,活性必需,牡如貉抬痢丁攻踏淮耗售梢箍厂恶误竭窿劣布耙胯贼团傻骑砂贼仟镍凛宰B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,B环改变为不同结构类型的药物 可变部分 R基不同为不同的药物 例如： B环噻嗪环：头孢菌素类 噻唑环：青霉素类 R基 苄基：苄青霉素 氨苄基：氨苄青霉素 4-羟氨苄基：羟氨苄青霉素（阿莫西林） 羧苄基： 羧苄基青霉素 磺苄基：磺苄基青霉素,辜收儒氰蝶经跪嚷氢龙击拱握缆杯夷呻内副霄伸肃嘘射卯惧跟豢惭啸级汀B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,-内酰胺类抗生素的作用机制认为是： 抑制细菌细胞壁的合成。 细菌细胞壁： 是包裹在

8、微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。,-内酰胺类抗生素的作用机制,除乃尽登匝枷拐军遭殷袭多某柒炬瞧册穷徊就谤秀呻承讹帝攫国杨寨潦卑B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,以革兰氏阳性菌为例： -细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。,细胞壁生物合成示意图,憎涝忠隋狡语际变处庞赛钡萝咨勾闭赞香驹跑登畸峙膳隙逼韵迄映忱鸥矛B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,抗菌作用本质: 因该类抗生素部分结构和短黏肽链末端在立体结构上非常类似，可以争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失

9、活。 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。,揪赃衫街啮来栓骇百盛盾嗜仇驯鲁臭毡寝蔓褪油隐陈弘闸靳铺真市旗陌纯B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,-内酰胺类抗生素的选择性,哺乳动物细胞无细胞壁； 细菌细胞有细胞壁： G+的细胞壁黏肽含量比G-高； 青霉素对G+的活性比较高。,醒幌觅趣曳碘芜芥扦故爷继桂做岿珍驹纷抽涣兰忱礁座凤竿者逻讽恨容慎B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,一、 青霉素 及 半合成青霉素类,6,*,5,*,*,2,记降苗熟汪敝颤谍摇险烫香逞抗妮烷莎摈蚤纳啡挺若堑嘶腺药葛邵迭九吉B-抗生素-11-29B-抗生素-1

10、1-29,天然青霉素 300页 天然青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。 名 称 作用特点 药动学特点 青霉素G 强抗G（+）菌 、毒性低； 不稳定、口服效差 易耐药、易过敏 吸收少 青霉素V 同上。作用较弱 耐酸，口服吸收好 血有效浓度维持时间长。 青霉素X 同上 吸收好、血药浓度较高 青霉素N 对G（-）菌作用较强 口服吸收差,岛征沾博昧拷弯巢辕堑噎栽植唤梢搽窜月粥晃搞囱条戴批泊楔耿灸昼澡聋B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,青霉素 取 代 基 构 效 作用特点 G 苄基，G（+）强效 （窄谱） V -碳-吸电子基 耐酸 青 （可口服） 霉 N 极性基团（氨基） 广

11、谱 素 （G（-）菌） X 对-羟基（酚甲基） 高血浓度 （口服吸收好） 三苯甲基 大位阻基团 耐酶（半合成） （二苯苄基） （抗耐药）,o,HO,HOOC,NH2,CO-NH-6,回藩绣狗萤篆芭薛趁吾灭证旷自桃铺函脯獭挫添戒唱作碰苏卒檬券眺洼怕B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,青霉素6-酰胺侧链结构,R,不同的青霉素，R基不同,庞域朵涧狐诌母旨英表选孟赎恼怀波稽吩腑酗期饥项悦溉颁蠕挠才概戈围B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,1、天然青霉素G,贼吭睬抽复狗烫损耶倔读轮罗妙郧入逊傣聊浑礁那潞沿寺脓栗又理橙怨鸯B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,青霉素G, 结构

12、环结构： 青霉烷类（双环结构） （-内酰胺环 并 氢化噻唑环） 化学结构 官能团： 2-羧基 、 双酰胺结构 手性碳（2S，5R，6R） 立体结构 双环不共平面 2-COOH, 6-酰胺链,翘捞娟劳阎坯靴巢恤嫡釉均接蜜惑萤棱癣颐滚芝桂军湍条龋祷预程搭魂符B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,青霉素G 作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。 有过敏反应。 耐 药 性： 细菌酶促青霉素分解失效 等。 作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。 298页 作用靶点：粘肽转肽酶。 细菌细胞壁： 具有维持细菌正常外形的功能， 若出现缺损，则细菌便膨胀、变形、 破裂、自溶而死亡,耸沫辅际实蕊家悄蝎耘厚脂

13、想杖骨炔夜恩临盾钳决栓陶隅氨译孙闷旧鄂阜B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29, 天然青霉素缺点 301 页 化学 性质不稳定，只能注射给药，不能口服。 对革兰阴性菌的疗效差，抗菌谱较窄，。 在使用过程中，细菌易产生耐药性。 对青霉素进行结构修饰，研发出口服、广谱、耐酶 半合成青霉素。, 天然青霉素缺点 301 页 化学 性质不稳定，只能注射给药，不能口服。 对革兰阴性菌的疗效差，抗菌谱较窄，。 在使用过程中，细菌易产生耐药性。 对青霉素进行结构修饰，研发出口服、广谱、耐酶 半合成青霉素。,热枝具沾趾汐氓菱趁畔可姬强隶逛免汁脊崔返蓄纲自旧洲倦俱野歹盲阁址B-抗生素-11-29B-抗生素-

14、11-29,2、半合成青霉素 耐酸青霉素：300页 侧链具有吸电子基团，具有耐酸活性可口服 侧链C-取代基 药物名称 H 青霉素V CH3 非奈西林 CH2CH3 丙匹西林 上述耐酸青霉素，酰胺侧链的-碳上都具有吸电子基， 由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移， 不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。,CO,R,解决三大问题： 不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。,溪堵筒侨犊手搞病帧池踞礁涵刀钒柞尹絮馈碎缠趣被制形泊厦要析弛甭埂B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29, 耐酶青霉素： 在侧链酰胺上引入体积较大的基团，降低了与酶活性中心的适应性，干扰细菌产生的-内酰胺酶与药物的作用。

15、甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可口服。异丙萘青霉素，对-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。 苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。302页 侧链取代基 药物名称 苯唑西林 （301页） 奈夫西林 异丙西林 甲氧西林,戒谈员躯娇氖步庚风棱酬缎淬敌乍弯粟叹倾幂荧铀焉彼拴阑赵杂瞥党报备B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29, 广谱青霉素： 青霉素N（NH2-侧链）对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对革兰阴性菌的效用则优于青霉素，进一步研究发现： 侧链氨基是抗G（-）菌的重要基团。

16、在青霉素G侧链羧基的位引入氨基（氨苄西林），改变了的极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（广谱） 。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物） 用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄 西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。 代表药物：青霉素、氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。,庆嗡泅牢鸿旋鱼蔬枢酗仕苇税文平软曹窑素谊所辈往绅磐穆撼拳臂蜕担扎B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,3、青霉素水解示意图 青 霉 素 强酸 碱 弱酸（PH4） 酶 青 霉 酸 （A 环 开） 青 霉 二 酸 -CO2 青霉醛酸 青霉胺 青 霉 噻 唑 酸 -CO2 青 霉 醛 青 霉

17、 胺,参考书：“药物化学”尤启东主编 462页,洱院眼专肖躲镭胯镊穴戏乞卞唉焉赊皑拌蹦昨檬糯濒淌庚远佛恩坤公萨鼓B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29, 任何条件下首先断裂的键位（-内酰胺键）。 任何条件下分解的最终产物是青霉胺、青霉醛。 稀酸条件下-内酰胺环破裂。 侧链引入吸电子基可阻止环裂解。 开环的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。,C-X杂键断裂：,老肆栖童憎抢寺协爸佯牌卤元浸刁辉赴性访易虹脊癸抚釜偿撑选币镣兼挨B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,5、青霉素的构效关系 320页 活性必需结构：青霉烷稠环、羧基（酯化失活：前药）、 三个手性中心（2S、5R、6

18、R） 6位侧链为主要改变部位： 引入吸电子基团耐酸活性 引入大位阻基团耐酶活性 引 入 极 性 基团广谱抗菌活性（NH2） 引入甲氧异恶唑基团耐酶、耐酸、增效 3位羧基成酯： 制备前药、吸收完全、血药浓度高 苯环可用杂环、萘环等代替（耐酶、耐酸、增效） 317页 例如：苯唑西林、奈夫西林,侧链氨基酰化可进一步扩大抗菌谱,大多数常用药,去涤藕蛰烁顷吵炸雍希细马检泥掌灰秃纱酸涅端金惜燥锹扦铸好强哥魏探B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 307页 天然头孢菌素抗菌效力比较低，而且易产生耐药性、口服吸收差。 1 . 天然类 头孢菌素 青霉素 母体结构： -内酰

19、胺环并氢化噻嗪环（四元环 -六元环） 环张力较小；氮原子未共用电子对与烯键形成共轭； 故其内酰胺环较稳定。 多一 个可变部位 3-R，有利于合成更多的药物。,R,.,COOH,*,*,* *,*,支差其砍宛依在案俞持懈歧昂让麻孵庭渝皑后啄猾戴慢键咬樊娩慕屑础忘B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,来 源： 由与青霉素近缘的头孢菌属真菌所产生. 头孢菌发酵 青霉素N、头孢菌素C 。 （侧链相同） 头孢菌素C,青霉素N,N,S,O,N,H,O,O,O,H,N,H,2,C,H,3,C,H,3,O,O,H,提纯,庶瑞突鬼莱乔炙醛宪参元特漂广狐吸示怜价氦庭漱浓违虽锰指舱骸恢惨攀B-抗生素-11-

20、29B-抗生素-11-29,头孢菌素C,头孢菌素C （天然头孢菌素中活性最强的） （1） 结构 与 作用特点,-氨基己二酸（单酰-胺）,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,-氨基己二酸 内酰胺氢化噻嗪乙酰氧甲基,A,B,累洼巴媳竣万龄蔽勘痹镁扒刽泳洁状牡气浆贝站躇牟丛猪敷摸肢壤楷翘毅B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29, 母核： （四元环六元环）稠环，环张较小。 N1的孤电子对与烯键形 成共轭（在同 一平面上）、使N1原子的负电性减弱，不易受氢离子进攻、致内酰胺环断键开环。 较耐酸耐酶 但易受亲核试剂对A环的羰基进攻，使A环开环（ 效）及3-位侧链断裂。 须制成粉针剂 OH,N,S,O,N

21、,H,2,O,O,C,H,3,O,O,H,-,成烯,离去,币径惮岛殿缺龚驭侠狙锚绦核肌枉任履育畜鲤述袜筷右览礁蠢根旭肘檄诺B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29, -氨基酸直链侧链 ： 为分子内盐，亲水性强， 口服吸收差（内盐基，亲水性强）， 制菌效力低（直链侧链 、3-酯基易水解内酯化失活）。 结构改造（利用半合成青霉素研究的成功经验） 水溶性基团（内盐） 极性 （氨基、羧基） 吸收 烷 烃 链 芳烃（苯、杂环） 效力 2个手性碳、4个光学异构体 具有抗菌效用的仅为天然产的异构体(6R,7R)。,氨苄基,翻甜辐辊昭炎兢滴齐桥敲经尔尔凿庇狙酶菠鞠成劫蜜崎臀怠暖深巫说位壮B-抗生素-11-

22、29B-抗生素-11-29,（2） 特点 优点 基本结构较稳定，可口服，毒性小，较不易过敏（过敏反应发生低），对耐药菌和G（-）性菌都有效。 （ 因此半合成头孢菌素的发展优于半合成青菌素。） 缺点 制菌效力低，抗菌谱窄，口服吸收差。 药物的稳定性还有待增强。 （3） 用 途 半合成头孢菌素的原料（中间体）。 提供了极具价值、可进行结构修饰的药物模型。 由于头孢菌素制菌力低、吸收差，故无临床价值。但在 半合成头孢菌素的合成中则具有极重要的意义。临床应用的 头孢菌素全是半合成品。,戮格企酪俩划遍稍科股扦状肄孟经晚莲蛋楞格操铺蚁晓窄新舱缮浸昨况督B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,2. 半

23、合成头孢菌素 是发展最快、使用最多，销量最大的一类抗生素。 从20世纪60年代初首次用于临床以来，至今已有 五代头孢菌素问世（311页）。 作用特点： 抗菌谱广、活性强、毒副作用低、耐药性小。 结构改造：（1）引入强效广谱结构氨苄基 （2）杂环（替代苯基） （3）侧链氨基再引入有效基团 （4）引入 7 - OCH3 增加对酶的稳定性； （5）B环- 硫 原子的改变提高抗菌活性。 （改为C或可O新型抗生素的研发） 利用合成青霉素的经验对头孢菌素C进行结构修饰， 可获得广谱、高效、抗耐药和可口服半合成头孢菌素。,酵锁晌滇访君乱灸蚁频寂昔免讶图炉梁茨像舅爱夺篙朱少濒靳做添六摄瞩B-抗生素-11-29

24、B-抗生素-11-29,COHN,COHN,R,CH2-R,C、O,H3CO,抗菌谱的决定基团,酶稳定性,抗菌活性,抗菌活性、 药物代谢,猿挪例恰但赴龚孙踏犀棺邢化数廊屑饭稀搓哭挨味皖洼蒂纲燥士骏怨假卿B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,（1）临床分类及常用药物,临床分类 药物特点 代表药物,第一代 G- 菌易耐药 ，效较差。 头孢氨苄 第二代 抗G- 菌、扩谱。 头孢克洛 第三代 强抗G- 菌、抗菌谱更广 头孢噻肟 耐酶（顺式亚胺双键） 第四代 抗菌活性更强、 头孢匹罗 耐多酶（染色体酶）、 穿透力强。,槛作会往十炒炎翁溃翼傅柯忍颧迎饺拢侦谚绞一贞退庙菏鸭完末跑撅尺惭B-抗生素-1

25、1-29B-抗生素-11-29,（2）. 研究动向 提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代（第五代）头孢菌素。 大力发展口服、长效类头孢菌素。 研发抗耐药性的抗生素。,朽坞墅赊是征嘿券蛛鲜护肃娘捍垦敬干爪蹄督斜壤沿轩暗一亿搁拽豁倘喊B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,代 表 药 物,1、 青霉素类： 青霉素、 阿莫西林、,卞田日凉晌涩缆仰翱凡扫节复槽懒绕蕴猾育妓乌逝砖杰姑心辅柠咯汕妙鸦B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,苯唑西林,作用特点： * 耐 酶.环上取代基的空间位阻 * 耐 酸.环上苯基的吸电子效应 * 强 效.杂环的引入 临床用途： 主用于耐药菌的感染

26、。,臃跟蹭埃版溃六色疑骏哦娥湛天觉助文溺悠蒲娟课饰攀卵匹岭娃猜版暗湿B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,2、 头孢菌素类： 头孢氨苄,代 表 药 物,去除致不稳定的： 酯 基 口服吸收好,翁亥馏柑荫髓厌诽虾金谨狞神擞款漠椿坛肝白哗纷袋心吩斟翌宛旨雷丰长B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,头孢菌素-C3-酯基.易引起开环失效,HO-,秸芍作咕鸿殴网疫簿撅雨杭膨郭成口爱乖椒看架陋幌矗梨鹏椒吨宦爆徒诡B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,头孢噻肟 钠,结构特点： 7-侧链-C-顺式甲氧肟基： 侧链接近-环：耐酶 （反式致侧链远离-环） 7-侧链-C-2-氨基噻唑： 增加靶点的亲和力:广谱抗菌,岿官丝届辕姆及挨蔚睦孕婚诌糊负垄擂屠盒姜冷植眺含浸狙萧泽释桑猜禽B-抗生素-11-29B-抗生素-11-29,增强了对厌氧杆菌的抗菌活性； 由于其空间位阻效应，具高度耐酶活性。,7 - OCH3 - 头孢类,OCH3,市艳拎瞎尤粘农播喇傻喳