3观察研究设计2011.ppt

1、观察性研究设计,上海第二军医大学卫生统计学教研室 孟虹,第二讲,第一节 概述,医学中有的研究只能通过观察研究得到结果(人群疾病的病因、危险因素、预后)。 不涉及医学伦理的问题,容易得到结果。 是实验研究的前期和基础工作。 观察性研究结果常反映国家、地区人群的健康情况。,观察研究(Observational study）的意义和作用,几个研究,例1 研究吸烟（危险因素）与肺癌（疾病）的关系。如乙肝与原发性肝癌的关系。 例2 研究狼疮肾炎出现终末期肾病的 时间以及影响因素。 例3 了解疾病的发生与环境和患者本身的关系。小学生肥胖的发生率与影响因素。 例4 新诊断方法的价值,研究设计类型,设计类型

2、性质 随机对照实验（试验） 前瞻性 （由因到果） 队列研究 前瞻性队列（由因到果） （或回顾队列） 病例对照研究 回顾性（由果到因） 横断面调查研究 现况 资料叙述性报告 回顾,观察研究,各观察研究解决问题,描述性研究： 研究目的 回顾性资料总结 问题探索，产生假设 横断面（现况）调查 了解某事物的现况率 分析性研究： 病例对照研究 队列研究（回顾或前瞻）,寻找和验证疾病危险因素、预后因素。,观察研究的三要素,研究对象 ：主要为临床病人、社区人群（个体或群体） 研究因素: 暴露因素(危险因素) 人口特征（年龄、性别、遗传史） 环境因素（饮水、居住条件等） 生活方式和行为（抽烟、饮酒、喜肥肉）

3、临床因素（疾病类型、特征） 观察指标（结果） 事件的发生（发病、患病、阳性、死亡等）,观察研究数据来源,数据来源： 1. 回顾性数据：收集一段时期工作累计的资料（临床研究常用）。 2.专题调查：为某个研究目的事前设计调查收集数据 收集数据方式:,时间,现在,1996年,2012,回顾性,前瞻性,现况或横断面,观察研究设计中考虑内容,1.根据研究目的和条件选择研究设计方案 现况研究 或回顾、前瞻研究 2.确定调查对象及样本例数 根据调查目的、选择研究设计方案、可行性，确定研究对象和总体范围和所需观察对象数量。,3.确定收集资料的方式 直接观察法（现场） 信访或电话 通过医院门诊和住院病例记录获得

4、资料 4.确定研究调查内容和研究变量和调查表 5. 调查质量控制：调查员的培训和预调查 6. 确定组织分工和时间进度,第二节 观察研究方法简介,一 回顾性资料总结（临床常用） 资料收集：一段时期累计的临床病例资料(或工 作记录资料) 分析内容： 1.疾病的临床表现、危险因素关系的探讨 2.不同组疾病的治疗效果比较（非随机分组） 3.诊断指标对不同人群、病种的诊断价值 作用：可为病因、疗效和诊断研究进一步提供线索。,回顾性资料例1诊断指标对不同人群、病种的诊断价值,两组人群脂质过氧化酶的比较 n 均数标准差 p 型糖尿病 27 2.5 1.22 0.05 正常对照 39 2.20.95 或不同病

5、种组 视网膜变性患者的视网膜电流振幅 遗传类型 n 均数标准差 显性 62 0.85 0.18 隐形 35 0.38 0.21 X连锁 28 -0.09 0.21,例：研究DCN指标对早期脑梗病人诊断价值,通过回顾性方式收集某医院病例组（脑梗）120人和非脑梗100人，同时测定两组人群的DCN指标（计量数据）和其他相关指标。 该指标是否有诊断价值（计算ROC曲线） 寻找DCN指标诊断界值点，计算灵敏度、特异度等指标，评价诊断效果。,诊断试验的评价就是将待评价的诊断试验与诊断目标疾病的标准方法即“金标准”(gold standard)进行同步比较，判定该诊断方法对疾病“诊断”的真实性和价值。,诊

6、断试验的设计,2.确定诊断某病“金标准”,“金标准”指当前临床医学界公认的诊断某疾病的最可靠的方法，也称为标准诊断。 金标准,活/尸检 手术发现 微生物培养,特殊检查 影像诊断 长期随访的结果,1.确定诊断的目标人群（某疾病）,3.两组（病人和非病人）都用金标准和诊断方法测量，得到结果。,诊断方法的设计程序,诊断试验研究的分期,分为三个时期： 早期探索阶段：目的是判断新的诊断方法是否对疾病有临床诊断价值。 病例组：为典型的患者 对照组：为健康人 各组选取10-50人为研究对象 都进行诊断试验的测量，采用回顾性方法获取资料。,中期阶段研究,中期阶段：将诊断试验方法应用于难以分辨的病例组和对照组，

7、考察确定其临床价值。 病例组：包括不同的病理学、不同临床表现（急性和慢性）、合并症的某病病人。 对照组：与病例组容易混淆的非某病病例。 各组应有100例研究对象。 采用回顾性方法收集资料。,高级阶段（三期）,三期诊断试验研究：目的确定诊断试验对疑难病人的诊断价值，并与多个其他诊断试验方法进行对比。 病例组：包括不同临床表现（急性和慢性）、合并症病人。 对照组：与病例组诊断上容易混淆的非病例。 各组应有100例研究对象。 采用前瞻性方法收集资料（事先有一定标准，控制诊断的偏移）。,金标准,目 标 人 群,病人,非病人,待评价诊断方法,计算评价指标：灵敏度、特异度、准确度、ROC曲线等,图 诊断方

8、法的设计程序,结果,或计量数据,例2 MRI与椎间盘造影在椎间盘腰痛的研究,椎间盘造影法正确率（48+10）/9860%,但灵敏度较低,仅为（10/39）26%.,例3应用抗凝剂对心肌梗死（AMI）病人病死率研究（非随机化分组）,有人对22所医院2330名AMI病人的治疗记录做了回顾调查，观察他们在21天的病死率，用抗凝剂的病死率为8.3%，不用的为27.3%（p0.01），作者认为二者差别与用抗凝剂有关。 发现：医生是否用抗凝剂与病人的特征和时间有关 1.病人年龄大、病情重不用，占65%。 2.入院48小时后给抗凝剂，死亡率12.2%，48小时前给的为1.9%。 提示：两组的病死率差异与抗凝

9、剂有关外，与年龄、病情有关。,资料回顾性研究的优缺点,优点： 资料容易收集，短时间内可以获得结果。 全部患者都给予研究措施，没有违反医德问题。 缺点： 对于疗效研究比较组没有或无法随机化分组，比较组基线常不一致，容易受混杂因素和人为因素干扰（干预方法不统一，有的服用多种药），结果的说服力不强。结果的重复性欠佳。,二 现况(横断面)研究,目的： 了解某疾病状况在某地区、时间和人群中的分布(患病率调查），了解疾病的高危人群。 应用范围： 了解疾病的发生与环境和患者本身的关系。用于慢性病的调查。 例：某市区某年小学生肥胖现况和影响因素研究 某社区某年糖尿病、高血压患病情况调查,例：现况研究实例统计分

10、析,某企业某年体检不同年龄、性别高血压患病情况 年龄 男 女 岁 检查 病例 患病 检查 病例 患病 人数 数 率% 人数 数 率% 20- 333 5 1.5 712 4 0.6 30- 301 4 1.3 142 9 6.3 40- 517 64 12.4 185 27 14.6 50- 576 93 16.1 61 9 14.8 60以上 12 10 83.3 合计 1739 176 10.1 1100 49 4.4,现况研究主要获得某病的患病率和高危人群,现况研究设计应注意问题,研究对象的界定 例：某市区某年小学生肥胖现况和影响因素研究，说明某市区情况。 样本的代表性： 如何抽样获得样

11、本资料？ 样本例数估计： 可用公式估计或总体的5%-10%。 调查表的制定： 反复考察调查项目能否得到调查目的。 质量控制：对调查员的培训和预调查,资料获取：普查和抽样调查,普查：对总体的全部对象调查 抽样调查: 概率抽样：在有限总体内抽样 非概率抽样: 典型抽样 方便抽样,在无限总体的抽样,随机抽样 系统抽样 分层抽样 整群抽样,临床研究,（一）基本概念： 调查确诊某病病人为病例组和无某病但具有可比性个体为对照组，收集两组既往可能危险的暴露史对比，从而说明暴露因素与疾病结果的关联联系。 应用范围：寻找疾病的危险因素，为疾病的病因和预防提供线索。对潜伏期长和少见病的病因学研究具有独特的优点.,

12、三 病例对照研究 （case-control study）,病例对照设计模式：是由果 到因,调查方向 现在 回顾过去 研究 按某病结果 暴露因素 人数 人群 自然分组 （可能原因） 病例组 有 a 医院或社区 （有某疾病 ） 无 b 对照组 有 c （无某疾病） 无 d 两组对象是非随机化分组抽样人群。,（二）病例对照研究的设计,1.提出疾病与暴露的假设 确定可疑暴露因素 某疾病可能有多种暴露(危险)因素，但尽可能缩小假说的范围，使研究的危险因素明确、具体。 2.确定研究目标人群 目标人群（包括病例组和对照组）必须同时具有暴露于研究危险因素的可能和发生研究疾病的可能.,例 病例对照研究(临床研

13、究),假设提出 乳腺癌发生可能与女性月经出潮年龄和生第一个孩子的年龄有关，并随上述原因时间的延长，患乳腺癌的危险性越大。 一项国际型的病例对照研究检验这个假设。 病例组：来自几个国家医院的乳腺癌女性病人。 对照组：来自病例同家医院、相同住院时间其他疾病女性病人。 暴露因素：通过调查表回顾两组人月经出潮年龄和生第一个孩子的年龄。同时收集相关影响因素。,例:研究的目标人群,如在题目 “近期应用口服避孕药和心肌梗塞的关系”研究. 排除对象 所有无月经或绝经期妇女、做过绝育手术的妇女以及因某些慢性病而被禁用口服避孕药的妇女，都不属于目标人群.,危险因素：近期应用口服避孕药,3.病例和对照人群来源的选择

14、,研究特点：要求组间的可比性，同源性。,某市区某年小学生肥胖现况和影响因素研究,研究设计： 采用横断面抽样调查对某区3所小学7-11岁的1400名小学生身高和体重进行测量，计算体重指数，得到肥胖人数186人（肥胖率为13.9%）和超重人数235人。 将超重人数235人为病例组，随机抽取病例同学校正常体重300人为对照。对两组对象发儿童肥胖影响因素调查表进行调查。调查内容：遗传、饮食、体力活动、父母的文化因素,病例组的病例选择要求 诊断可靠 使用金标准 选择确诊的新病例,回忆偏倚小 容易合作 被调查因素改变少,4.病例对照研究设计类型,1）成组病例对照设计： 病例和对照：为同地区、同医院的两组人

15、群。 优点：研究对象容易获得。 缺点：某些因素在组间不均衡。样本例数要求较多。一般各组在100以上。,2） 配对病例对照设计,配对设计方法： 将匹配因素（如年龄、性别）相同的病例和对照个体配为对子。病例和对照可以按1：1，1：2，1：4配对。 优点：组间的均衡性好，可提高检验效率，所需样本例数小。 缺点：配对对象不易获得。,5.样本量的估计可采用公式计算（略） 一般对照组例数多于病例组或相等。一般各100左右。 6.设计调查表 通过专设调查问卷和病例资料收集数据。 调查表常用闭锁式提问，所得到的调查结果比较精确统一，易于编码统计 。 ,（三）病例对照研究的资料统计分析,反映暴露因素与疾病关系的

16、描述指标和检验方法 单因素分析：未进行混杂因素的调整 关系描述指标：OR估计值及其95%CI， OR 检验：2检验。 多因素分析：对混杂因素做调整后的OR 多因素logistic回归，最后筛选出危险因素,研究肺癌的危险因素资料收集的数据结果,1吸烟，0不吸烟,吸烟与肺癌关系的病例对照研究,结果 暴露因素(x) ( y) 吸烟=1 不吸烟 =0 合计 肺癌组 688 （a） 21（b） 709 （n1） 对照组 350 （c） 359（d） 709（n2） 合计 1038（a+c） 380（b+d） 1418,病例对照研究资料单因素的四格表,该研究常用优势比（OR）指标反映暴露因素与疾病的关联关

17、系和关联程度。,优势比（odds ratio，OR）,定义：病例组暴露优势（odds1）与对照组暴露优势（odds0） 之比，称为暴露因素优势比。,肺癌与吸烟关系的病例对照研究数据整理四格表,暴露因素（X） 结果 吸烟 不吸烟 合计 肺癌组 688（a） 21（b） 709 对照组 350（c） 359（d） 709 合计 1038 380 1418,病例组与对照组相比，病例组人吸烟的优势是对照组的33.6倍。吸烟与患肺癌有关联。,关联指标,OR值反映暴露因素与事件(疾病)关系,OR意义： OR值1，表示有暴露因素的个体出现事件(患某病)的优势大于无暴露因素者,或优势（危险性）增加 。 OR值

18、1,表示有暴露因素的人出现事件(患疾病)的优势低于无暴露因素者,或危险性减少。 OR值=1,意味无论暴露出现与否,与事件（疾病）无关系.,冠心病与危险因素关系的病例对照研究,设计方法：病例对照研究 病例组:经检查证实为冠心病的26例病人。 对照组：无冠心病和无与冠心病有关疾病的28 例病人为对照。 收集8个可能与冠心病有关危险因素，变量赋值见表 采用Logistic 回归逐步法对变量筛选。,表 冠心病8个可能的危险因素与赋值,因素 变量名 赋值说明 年龄(岁) x1 45=1,45-54=2,55-64=3,65=4 高血压史 x2 无=0, 有=1 高血压家族史 x3 无=0, 有=1 吸烟

19、 x4 不吸=0,吸烟=1 高血脂史 x5 无=0, 有=1 动物脂肪摄入 x6 低=0, 高=1 体重指数 x7 24=1, 24-=2, 26-=3 A性格 x8 否=0, 是=1 冠心病 y 对照=0, 病例=1,表 逐步回归法进入方程的自变量及参数估计(SAS软件),变量 Sb Wald2 P值 标准 OR 常数 -4.705 1.54 9.30 0.0023 年龄 0.924 0.477 3.76 0.0525 0.401 2.52 高血脂 1.496 0.744 4.04 0.0443 0.406 4.46 脂肪摄入 3.136 1.249 6.30 0.0121 0.703 23

20、.06 A性格 1.947 0.847 5.29 0.0215 0.523 7.01,结果： 冠心病的危险因素有年龄、高血脂、脂肪摄入 、A性格。,例：盆腔子宫内膜异位症发病危险因素的病例对照研究（文章简介）,研究对象的选择 病例组208 例为1997.01月1997.12月收入本院，经开腹或腹腔镜检查确诊的内异症新发病例 对照组1515 例为同期收入我院妇科病房，经开腹或腹腔镜手术和病理检查的其他患者，（其中葡萄胎20 例，月经失调105 例，不孕症80 例，子宫脱垂52 例，盆腔炎114 例，妇科良性肿瘤362 例，妇科恶性肿瘤183 例，良性乳腺疾病26 例，恶性乳腺疾病9 例等,两组资

21、料的可比性,病例组最小年龄21 岁，最大年龄72 岁，平均年龄 36.476.63 岁，对照组最小年龄3 岁，最大年龄89 岁，平均年龄 38.127.76 岁。 两组在平均身高、体重指数经 t 检验结果无显著差异，两组民族、婚姻状况、居住地、工作环境、经济状况经单因素2检验无显著性差异（P 均0.05），两组具有可比性。,调查内容包括,一般情况（年龄、民族、婚姻状况、居住地、职业、学历、经济状况等）、月经量及经期卫生保健状况、孕产史、服用避孕药史、既往病史、家族史、化疗史。 对于入院前有既往化疗史者，了解化疗原因、开始化疗年龄、化疗年限、末次化疗距当时入院的间隔年限等有关因素。 本次研究中有

22、关变量的定义: 其中月经过多为月经量 80ml，服用避孕药指曾经或正在服用，服药时间 3月者。,本研究的问题,研究对象的目标人群有选择偏倚 研究对象应有统一的排除和纳入标准 1.研究月经（暴露因素）与子宫内膜异位症关系,两组中均应排除无月经者. 2.研究口服避孕药与子宫内膜异位症关系，排除手术绝育和避孕药禁忌者做研究对象 3.研究既往化疗史与子宫内膜异位症关系？ 病例组和对照排除肿瘤病人，肿瘤病人与化疗史有密切关系,两组样本例数问题 两组例数相差太大。导致两组年龄（相差5岁）、文化程度、环境等因素均衡性问题。 解决办法： 规定目标人群和纳入标准。 对照组选择与病例组1：1比例，两组非处理因素大

23、致相似。,（四）病例对照研究的优缺点,优点： 通过询问研究对象既往暴露史获得结果，很少涉及伦理学问题. 研究时间短，节省人力、费用、容易得到结果. 在一次调查中，可同时调查多个因素的作用。 可使用病历记录，很少发生病例流失情况. 缺点:是回顾性观察 ,有回忆信息偏倚和较难保证病例和对照组间影响因素均衡。,四 队列或前瞻性研究 （cohort study ）,（一）基本概念 对不同“暴露因素”的对象进行追踪观察，追踪不同暴露组对象“结局”的差别。从而说明暴露与疾病间的关系。 应用范围：检验病因假设；评价某暴露因素对疾病预后。 如：研究狼疮肾炎出现终末期肾病的时间以及影响因素。,队列研究设计模式：

24、 是由因推断果的研究,研究 人群,按暴露因素分组,无研究某病的人群或无某结果病人,研究开始（时点）,有暴露组,无暴露组,将来（研究结束）,结局（某病）,有（a）,无（b）,有（c）,无（d）,随访观察,收集数据方式,研究起点 1996年,研究结局 将来某年,现在,回顾性队列,前瞻性队列,研究结局,过去,将来,研究起点,时间,暴露,无暴露,无暴露,暴露,队列研究的主要特点,特点： 设立对照 ，由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局（疾病）的因果关系 有一段随访时间,可以观察各个患者发生终点( endpoint)的不同时间。 队列研究可以将时间纳入分析,而病例-对照研究无法纳入时间。,（二）队列研

25、究设计要点,1.确定研究暴露因素 暴露因素有无是研究对象固有，不是人为施加。不可能加以控制。 2. 队列研究对照的类型 研究开始不设置专门对照组，观察特定人群暴露因素对结果（疾病）的作用，用预后因素分组。 研究开始专设对照组，比较不同暴露状态（吸烟或不吸烟）对疾病（结果）的影响。,例1 设置对照组的队列研究,例：HBsAg阳性与肝癌发生率的关系 组别人数 肝癌人数发生率 HBsAg组+3454 40 11.58 HBsAg组 -19252 1 0.052 肝癌发生率和相对危险度(RR)： HBsAg阳性患肝癌的发生率=11.58 HBsAg阴性患肝癌/发生率=0.052 ,例2 无对照组的队列

26、研究,糖尿病的并发症研究（美国印地安人视网膜发病率的研究） 开始对象 检查12个 10-16年 视网膜 可疑指标 （随访） 病情况 无视网膜 糖尿病时间 有 病的糖尿病 年龄、性别 无 病人 血压、胆固醇 禁食葡萄糖等 暴露因素：血压：高、低 胆固醇：高、低 对照组： 为内对照方式。,无视网膜病的糖尿病人312,研究开始,随访10-16年,研究结束,有=228,视网膜病,无=84,暴露因素 视网膜病 （Y） 舒张压 发生 未发生 合计 率 p 85 110 23 133 82.7 85 118 61 179 65.9 0.004,发病率=73.1%,研究开始时暴露因素与结果的关系,队列研究设计

27、要点,3.前瞻队列在两组在诊断、检测方法、结局判断采用统一标准。而回顾队列无法控制。 4.规定研究对象的纳入和排除标准。 5.随访研究的样本例数估计（专门的公式估计，略）,随访(follow-up) 明确随访对象、内容、随访间隔 确定观察终点（研究对象出现的预期结果） 观察终止时间（整个研究工作截止的时间） 资料收集： 记录个体基线资料、暴露或危险因素的资料、和不同时间点的结局信息。,6.队列资料的收集与随访,90年 1月1号,91年,92年,94年（研究结束）,死亡,失访,死亡,一批病人不同时间进入研究的随访资料,起点,存活,起点,起点,起点,起点,存活,93年1月1号,数据收集结束时间,表

28、 100名HIV阳性患者的生存时间（月）及其影响因素,为了解HIV阳性患者生存时间，2002年1月1日至2004年12月31日期间在某市确诊为HIV阳性者，随访这些对象直至死于AIDS（艾滋病）或其并发症（status=1为死亡，0为删失），研究截止日期为2008年12月31日。,（三）队列研究资料的统计分析,单因素分析： 1. 计算各暴露组的死亡率（发病率）、相对危险度（ RR 或HR）及RR的95%可信区间和统计检验 2 检验。 .用生存分析方法计算各暴露组n年生存率 。 统计检验：log-rank检验 多因素分析： Logistic回归和COX模型（略）分析排除混杂因素后暴露因素与结果的

29、关系。,表 队列研究资料单个暴露因素的四格表,暴露因素 研究的疾病 合计 发病率 有 无 有 a b a+b a/a+b 无 c d c+d c/c+d 统计描述指标： 计算暴露因素有和无两组发病率或死亡率 计算描述暴露因素与结果关联关系和强度指标 相对危险度（RR）和统计检验等.,相对危险度（relative risk ，RR）,RR：指暴露于某种危险因素观察对象的发病（死亡）率（P1）与无暴露因素组观察对象发病（死亡）率（P0）的比值。 RR1说明有暴露因素存在发生疾病危险性相对于对照组的倍数，反映危险因素与疾病的关联关系。 常用于前瞻性或队列研究。,血清中儿茶酚胺水平与冠心病关系,儿茶酚

30、 冠心病结果 冠心病 胺水平 有 无 合计 发病率% 高 27（a） 95（b） 122（n1） 22.13 低 44（c） 443（d） 487（n2） 9.03 合计 71 538 609 相对危险度 RR计算,例：队列研究数据的统计分析,随访资料预后因素实例,例 通过回顾队列随访63例某恶性肿瘤患者的预后及预后因素 变量名 变量 量化值 X1 年龄 岁 X2 性别 男=1，女=2 X3 组织学类型 高分化=1，低分化=0 X4 治疗方式 传统=1，新方法=0 X5 淋巴节是否转移 是=1, 否= 0 X6 肿瘤浸润程度 突破浆膜=1, 无=0 Y 结局 死亡= 0 , 截尾=1 t 生存

31、时间 月,COX模型筛选危险因素,变量 Sb p RR 95%可信区间 X4 1.761 0.547 0.0013 5.822 1.98 17.03 X5 0.931 0.444 0.0362 2.538 1.06 6.06,X4：传统法=1, 新法=0, X5淋巴节转移=1, 未转移=0,COX模型表达 h（t，x）=h0（t）exp（1.761X4+0.931X5）,结论:传统法和淋巴节转移是影响肿瘤生存的不利因素.,（三）队列（随访）研究的优缺点,优点： 其因果关系时序明确，结果说服力强。 可估计某暴露因素的死亡率或多个结局。 前瞻性随访研究，在研究对象纳入标准、处理措施和结果评定可事先规定一致标准。 缺点： 前瞻研究所花时间长，例数多（考虑失访、依从性）， 费用大（人力、物力，财力）。,各观察研究方法的区别和小结,(1)横断面研究,即某时间点一次性获取所需的资料。适合说明疾病的现患情况和高危人群。 (2)病例-对照研究是由结局(病例或对照)推导病因(暴露比例) 。适合潜伏期长、发病率低危险因素或病因分析。 (3)队列研究则由病因(暴露或非暴露)推导结局(发病率) 。适合疾病（肿瘤）预后因素或病因分析,(4)病例-对照研究和队列研究均可利用现存的医学记录作回顾性的观察分析,其区别在于前者是由“果”至“因”,而后者是由“因”至“果”。 (5)前瞻性队列研究与随机对