一 药理学总论—绪言PPT课件

1、药 理 学,姚 海 石河子人民医院 药剂科 TEL.,2,第三节 药物代谢动力学,药物代谢动力学： 简称药动学或药代学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,.,3,一、药物的体内过程,药物的体内过程指：药物经过给药部位进入机体，直至排出体外的过程。 包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。 药物的吸收、分布、排泄统称为药物的转运。,.,4,1、药物的转运转运的类型,主动转运 简单扩散 易化扩散,被动转运,.,5,主 动 转 运,逆浓度差转运,消耗能量,需要载体 饱和性 竞争性,.,6,需要

2、载体 饱和性 竞争性,易 化 扩 散,顺浓度差转运,不消耗能量,.,7,不需要载体 无饱和性 无竞争性,简 单 扩 散,顺浓度差转运,不消耗能量,.,8,简单扩散主要影响因素,为体内大多数药物的转运方式 主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响 脂溶性强的药物容易跨膜转运 水溶性强的药物难于跨膜转运,.,9,离 子 障,离子型药物被限制在使其变成离子膜的那一侧，不可自由穿透。即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。,.,10,许多药物是弱酸或弱碱性的 弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。 H A H + + A- BOH B + + OH -,.,11,药物体内

3、过程 吸收 分布 代谢 排泄,.,12,吸 收,药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。 药物作用的快慢与其吸收速度相关。,.,13,（一）胃肠道给药,方式 吸收部位 口服（per os） 小肠粘膜 舌下（sublingual） 颊粘膜 直肠（per rectum） 直肠粘膜 首关消除,给 药 途 径,.,14,首 关 效 应 即首过效应，是指药物在肠道吸收后，通过肝门静脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低。,.,15,（二）注射给药,静脉注射 iv 静脉滴注 ivgtt 肌内注射 im 皮下注射 sc,.,16,（三） 呼吸道给药

4、吸收迅速，不受首过影响 （四） 皮肤和粘膜给药,.,17,分 布,药物通过血液循环向全身各部输送的过程 影响因素： 体液的pH和药物的理化性质 与组织蛋白的亲和力 局部血流量 血浆蛋白结合率 特殊细胞屏障 （血脑、胎盘等 ）,.,18,体 液 pH,胞内pH7,胞外pH7.4 弱碱性药胞内稍多，弱酸性药在胞外稍高 中毒时，碱化尿液，可加快弱酸性药物从肾排出,.,19,与组织的亲和力,大多数药物在体内的分布是不均匀的，呈现一定的器官选择性 药物的一种储存现象 不可逆的组织结合与药物的不良反应有关,.,20,器官血流量与再分布,药物再分布 redistribution,血管,心,肝,脑,脂肪,药物

5、先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象,.,21,血浆蛋白结合率,血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数 D D+P DP 暂时失活、可逆性、动态平衡、临时储库 特异性低、竞争结合、置换现象 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒,.,22,特殊细胞屏障,某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-ocular barrier) 胎盘屏障(placental barrier),.,23,血脑屏障,在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。 高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神

6、经系统。 在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。,.,24,血眼屏障,循环血液与眼球内组织液之间的屏障 包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构 使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度 大部分眼病的有效药物治疗是局部给药,.,25,胎盘屏障,胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。 所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。 妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。,.,26,代 谢,药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为药物代谢或生物转化 主要器官：肝脏 本质：药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物,.,27,药物代谢的过程,相 氧

7、化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)，极性增加，大多数药物失活 主要酶：肝药酶(cytochrome P450, CYP) 相 结合(conjugation) ，极性进一步增加 主要酶：葡萄糖醛酸转移酶,.,28,肝 药 酶 即肝微粒体细胞色素P-450酶系统，由70余种同功酶构成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参与数百种药物的生物转化。,.,29,主要特点,生物转化的主要酶 选择性低、活性有限 变异性较大，个体差异大 易受药物诱导或抑制（药物相互作用）,.,30,酶诱导和酶抑制,能够增强CYP酶活性的药物称为酶诱导剂(enzyme

8、inducer) 能够减弱CYP 酶活性的药物称为酶抑制剂(enzyme inhibiter) 合用药物时，酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物的效应增强,.,31,男性患者，49岁，患慢性哮喘性支气管炎，十二指肠溃疡。 处方 氨茶碱片 0.2g tid*7 法莫替丁片 20mg bid*7 患者用药后情况： 患者未按处方取药，在家擅自改为西咪替丁与氨茶碱同服，产生了不良反应：头晕、心悸等症状。 用药分析： 1、法莫替丁不抑制肝药酶，因此不影响茶碱的代谢。 2、西咪替丁属肝药酶抑制剂，可使茶碱、氨茶碱等药物的去甲基代谢清除率降低20%30%，导致其血药浓度升高。 3、氨茶碱与

9、西咪替丁合用，可使氨茶碱在肝脏中的清除率降低，血药浓度升高，从而导致毒性反应的发生。,实例1,.,32,排 泄,药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。 主要器官：肾脏,.,33,排泄的特点：,大多为被动转运，少数属于主动转运 药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成不良反应 排泄器官功能障碍时均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔,.,34,2.胆汁排泄 Biliary excretion,肝肠循环 hepato-enteral circulation 由肝细胞分泌到胆汁中的某些与葡萄糖醛酸

10、结合型的代谢产物，经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成为原型药物，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环的这种现象,.,35,3.肠道排泄,主要为 未被吸收的口服药物 随胆汁排泄到肠道的药物 由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物,.,36,4. 肺排泄 是某些挥发性药物的主要排泄途径 影响因素： 药物的血中溶解度 肺血流量 呼吸速率 5.其他途径排泄 许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄,.,37,二 体内药量变化的时间过程,药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此称药物的时量关系 时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度)为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度时间曲线

11、图(concentration-time curve，C-T)，也称时量曲线。,.,38,代谢排泄相,吸收分布相,潜伏期,单次血管外给药的药时曲线,有效期,残留期,.,39,药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称为药峰浓度(peak concentration,Cmax) 达到药峰浓度所需的时间即为达峰时间(peak time,tmax)。,.,40,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,横坐标轴和药时曲线之间所围成的面积，简称曲线下面积 表示吸收进入血循环药物的相对量,.,41,半衰期 (half-life ，t1/2),血浆中药物浓度下降一半所需的时间 按一级速率消除的药物，单次给药后，经

12、45个t1/2体内药量基本消除完毕；每间隔一个t1/2用药一次，则给药45个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平,.,42,稳态血药浓度,在恒量恒速重复多次给药45个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度(steady state concentration，Css),.,43,在达到Css时，血药浓度随着给药途径不同可有程度不同的波动幅度，其最高值称峰浓度(Cssmax)，最低值称谷浓度(Cssmin) 静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动 静脉注射给药或其他途径给药在药物吸收速度很快时，血药浓度

13、波动幅度最大，在给药间隔为t1/2时，可达到Cssmax的一半,.,44,负荷剂量(loading dose)给药法,为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规给药前应用的一次剂量。 其实际上是将Css时的体内药物的累计量加上每次给药量当作负荷剂量一次性给药，再按每次给药量维持，每次给药量恰好等于Css时的体内药物消除量。,.,45,思考题,苯巴比妥是一弱酸性药物，中毒后，应使其快速从体内排出，请问应如何做，为什么？,.,46,第四节 影响药物作用的因素,.,47,药物方面的因素 Pharmaceutical Factors,机体方面的因素 Biological Factors,.,48,一、

14、药物方面的因素,.,49,1. 药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用： 阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。 （2）药效动力学性药物相互作用： 生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象 干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取 Adr升压作用,.,50,二、机体方面的因素,.,51,小儿的药物代谢清除率较高 小儿对药物较敏感 发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低 对药物敏感性增高,1. 年龄,.,52,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易

15、发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍,2. 性别,.,53,降低肾脏血流量/GFR 减少肾排泄,4. 疾病,肾脏疾病：影响 PK,肝脏疾病：影响 PK,肝实质损伤 酶活性降低 肝组织结构紊乱 血流量改变,.,54,个体差异和遗传因素 种属差异,.,55,复 习 题,药物（drug）：用于预防、诊断、治疗人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法用量的物质。 药理学：研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，包括药物效应动力学（药效学）和药物代谢动力学（药动学）。 药物的基本作用：兴奋作用与抑制作用 药物作用的效果具有两重性：治疗效应、不良反应,.,56,复 习 题,药物的体内过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程。