2017卫生、洁净作业及微生物培训

1、庄婉京 刘海鹏 2017年3月24日,卫生、洁净作业及微生物培训,主要内容,一、GMP对人员卫生的要求（条款） 二、公司生产卫生文件 三、卫生、洁净作业相关要求 四、微生物限度检查,卫生工作在制药企业实施GMP中的特殊重要性。 药品的特殊性决定了其质量的严格性。 药品污染所引起的药品质量变化。,一、卫生知识,卫生在GMP中是指： 1.环境卫生 2.人员卫生 3.工艺卫生 在GMP中第三章机构与人员中第四节主要介绍了人员卫生，对环境卫生和工艺卫生在其他相关章节中都有介绍。,主要污染来源,环境卫生指：生产区、生产厂房及其周围的卫生要求。 包括垃圾管理、草坪管理、三废管理、防鼠、防虫等工作。,一、环

2、境卫生：药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质等几方面的卫生。 新版GMP中第40条规定：“药品生产企业有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 环境卫生包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。,洁净室（区） 需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。,重点介绍一下洁净室（区）环境卫生要求： 1、门、窗、各种管道、灯具、风口及其它公用设施

3、、墙壁与地面的交界处等应保持洁净，无浮尘。 2、地漏干净，经常保持密封状态，并加盖液封。 3、洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持：无浮尘、垢斑和水迹。 4、缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施两门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。,5、洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和设备。 6、清洁工具用后，要及时清洗干净、消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区

4、使用不同的清洁工具，二者不能互用。 7、定期对洁净室进行消毒，消毒剂要定期交替使用 8、必须定期监控洁净室的环境。,GMP对人员卫生的要求,第三章第四节人员卫生（共9条） 第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。,洁净度：洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的允许统计数。按单位容积空气中某种粒子的数量来区分的洁净程度。 粒子一般尺寸为0.001-1000um的固态和液态物质。悬浮粒子用于空气洁净度分级的空气中悬浮粒子尺寸范围在0.1-5um的固体和液体粒子。,第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、

5、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。,公司生产卫生管理文件,序号编号文件名称 1SMP-WS-001生产过程卫生管理规程 2SMP-WS-002生产区个人卫生管理规程 3SMP-WS-003生产区工艺卫生管理规程 4SMP-WS-004生产区环境卫生管理规程 5SMP-WS-005特殊清洁管理规程 6SMP-WS-006厂区环境卫生管理规程 7SMP-WS-007清洁剂、消毒剂的管理规程 8SMP-WS-008清洁工具管理规程 9SMP-WS-009洁净室人员控制管理规程 10SMP-WS-010

6、洁净室（区）压差、温度、湿度监控管理规程 11SMP-WS-011洁净室空气洁净度不合格处理规程 12SMP-WS-012生产废弃物处理管理规程,公司生产卫生管理文件,序号编号文件名称 1SOP-WS-001一般生产区清洁消毒规程 2SOP-WS-002更鞋室清洁消毒规程 3SOP-WS-003更衣室清洁消毒规程 4SOP-WS-004洁净生产区清洁消毒规程 5SOP-WS-005缓冲间清洁消毒规程 6SOP-WS-006洁净区走廊清洁消毒规程 7SOP-WS-007洁具室、容器具清洁室清洁消毒规程 8SOP-WS-008一般生产区容器具清洁规程 9SOP-WS-009洁净生产区容器具清洁消毒

7、规程 10SOP-WS-010一般生产区清洁工具清洁规程 11SOP-WS-011洁净生产区清洁工具清洁消毒规程 12SOP-WS-012一般生产区人员净化标准操作规程,公司生产卫生管理文件,序号编号文件名称 13SOP-WS-013洁净生产区人员净化标准操作规程 14SOP-WS-014称量器具清洁消毒规程 15SOP-WS-015纯化水系统钝化、消毒规程 16SOP-WS-016传递窗清洁消毒规程 17SOP-WS-017洁净生产区空间灭菌标准操作规程 18SOP-WS-018地漏清洁消毒规程 19SOP-WS-019洁净生产区物料运输车的清洁消毒规程 20SOP-WS-020卫生间清洁消

8、毒规程 21SOP-WS-0210.5%、1%NaOH溶液配制标准操作规程 22SOP-WS-022消毒液配制标准操作规程,GMP对人员卫生的要求,第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。 第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。,GMP对人员卫生的要求,第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选

9、材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。,GMP对人员卫生的要求,GMP对人员卫生的要求,第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。,第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。,工艺卫生指：对所有使用的物料、生产过程及设备等的卫生要求。,1、物料卫生（1）投入生产的物料必须符合质量标准并有合格证；包装要求完好，无受潮、混杂、变质、发霉、虫蛀、鼠咬等。（2）物料进入生产区前，应在外包装清洁处理间（准备室）脱去外包装；若不能脱去外包

10、装的应对外包装抹擦，吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘，进入无菌室物料还需灭菌。物料在生产区内应整齐码放于规定位置。（3）工作结束后应及时结料、退料。生产区内不能存放多余的物料。,（4）中药原料除达到上述要求外，还需要达到下述要求：A、中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。B、拣选后药材的洗涤应使用流动水。用过的水不得用于洗涤其他药材。不同的药材不宜在一起洗涤。C、清洗后未烘干的湿药材，必须及时投料。洗涤及切制后药材和炮制不得露天干燥，宜采用烘干法。（5）与药品直接接触的干燥用空气，压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。,洁净室（区）物料卫生要求 1、进入生产的原辅料

11、必须符合标准，不洗即用的内包装材料、容器，其生产环境的空气洁净度级别必须与药品生产相一致。对可以重复使用的盛装容器，应按SOP要求清洗干净。 2、直接与药品（中间产品）接触的设备、工具、容器、内包装容器最后一次冲洗用水应与生产用水一致。 3、物料净化用室包括物料清洁室、消毒室、气闸室或传递柜（窗）、备料室、（弃废）物料出口的专用传递设施等。,4、物料应经净化或消毒灭菌后通过物流通道进入。 5、物流通道不能作为通路。 6、生产过程中产生的废弃物出口不能与物料进口合用同一气闸或传递柜（窗），宜单独设置专用传递设施。,2、生产过程卫生要求（1）各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设

12、备等均应按规定和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程，主要内容有：清洁的范围、清洁工具、方法，程序、间隔时间、清洁剂名称、浓度、配制方法；消毒的方法、间隔时间、消毒剂名称、浓度、配制方法；清洁工具的清洁方法、存放地点；清洁与消毒结果评价等。,（2）各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程有良好的生产秩序。（3）生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器具等使用后应立即按清洁规程清洗干净，必要时进行消毒，不得有遗留及清洁剂、消毒剂的残留物。（4）生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。,（5）每批生产结束时，应按规定进行清场。（6）洁净

13、区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。（7）洁净区每日生产结束后或更换品种必须对洁净区内表面（包括天棚、地面、门窗）、台椅、洗手池、地漏、更衣柜、更衣室、缓冲室、鞋柜等清洁干净并消毒。,设备卫生新版GMP第74条规定“生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 每一批产品生产结束，每一天生产结束，必须按标准操作程序来清洁设备。清洁要求做到设备主体清洁、无跑冒滴漏，轴见光，沟见底，设备见本色；设备周围无油垢，无污水、无杂物，与物料、产品直接接触部位无物料或产品的残留物痕迹。

14、洁净区使用的设备、容器、管道在进行清洁以后，还必须用纯水或注射用水冲洗干净，并采用消毒剂进行有效的消毒；,清场管理 清场是为了防止生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，以及混淆，每批药品的每一生产阶段完成后应由生产操作人员进行清场，并填写记录。,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,公司生产卫生管理文件,微生物限度检查法,一、微生物计数法 二、控制菌检查法,微生物限度检查法,一、微生

15、物计数法 1.定义： 微生物计数法系用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数。 2.检查项目： 需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数。,微生物限度检查法,3.培养条件及时限：除另有规定外： 需氧菌应在3035培养3天5天； 霉菌和酵母菌应在2025培养5天7天； 4.计数方法：平皿法、薄膜过滤法和最可能数法（MPN法）。MPN法用于微生物计数时精确度较差，但对于某些微生物污染量很小的供试品，MPN法可能是更适合的方法。供试品检查时，应根据供试品理化特性和微生物限度标准等因素选,微生物限度检查法,择计数方法，检测的样品量应能保证所获得的试验结果能够判断供试品是否符合规定。所选方法的适用性须经确认。

16、5.检验量：即一次试验所用的供试品量（g、ml或cm2）。一般应随机抽取不少于2个最小包装的供试品，混合，取规定量供试品进行检验。除另有规定外，一般供试品的,微生物限度检查法,检验量为10g或10ml;膜剂为100cm2;贵重药品、微量包装药品的检验量可以酌减。检验时，应从2个以上最小包装单位中抽取供试品，大蜜丸还不得少于4丸，膜剂还不得少于4片。 6.结果判定： 各品种项下规定的微生物限度标准解释如下： 101cfu ：可接受的最大菌数为20; 102cfu：可接受的最大菌数为200; 103cfu：可接受的最大菌数为2000，依此类推。,微生物限度检查法,若供试品的需氧菌总数、霉菌和酵母菌

17、总数的检査结果均符合该品种项下的规定，判供试品符合 规定；若其中任何一项不符合该品种项下的规定，判供试品不符合规定 。 二、控制菌检查法 1、定义：系用于在规定的试验条件下，检査供试品中是否存在特定的微生物。 2.检查项目：耐胆盐革兰阴性菌 、大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、梭菌、白色念珠球菌。,微生物限度检查法,3.培养条件及时限：除另有规定外， 3.1耐胆盐革兰阴性菌：供试液应在2025预培养约2小时。除另有规定外，取相当于lg 或 lm l供试品的上述预培养物接种至适宜体积肠道菌增菌液体培养基中，3035培养2448小时后，划线接种于紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基平板上 ，3

18、035培养1824小时。（共约3天）,微生物限度检查法,3.2.大肠埃希菌：供试液应在3035培养1824小时。取上述培养物lml接种100ml麦康凯液体培养基中，4244培养2448小时。取麦康凯液体培养物划线接种于麦康凯琼脂培养基平板上，3035培养 1872小时。 （共约6天）,微生物限度检查法,3.3.沙门菌：供试液应在3035培养1824小时。取上述培养物0.lml接种至10ml RV沙门增菌液体培养基中，3035培养1824小时。取少量R V 沙门菌增菌液体培养物划线接种于木糖赖氨酸脱氧胆酸盐 琼脂培养基平板上，3035培养 1824小时。 （共约3天）,微生物限度检查法,3.4.

19、铜绿假单胞菌：供试液应在3035培养1824小时。取上述培养物划线接种于溴化十六烷基三甲铵盐琼脂培养基平板上，3035培养 1872小时。 （共约4天） 3.5.金黄色葡萄球菌：供试液应在3035培养1824小时。取上述培养物划线接种于甘露醇氯化钠琼脂培养基平板上，3035培养 1872小时。 （共约4天）,微生物限度检查法,4.检验量：同微生物计数法。 5.结果判定： 5.1.控制菌检验的划线平板上，阴性无菌落生长，阳性菌的形态及颜色呈典型菌落特征，供试品无菌落生长，判供试品未检出，结果符合规定。,微生物限度检查法,5.2. 控制菌检项的划线平板上，阴性无菌落生长，阳性菌的形态及颜色呈典型菌

20、落特征，供试品有菌落生长，且菌落的形态及颜色呈待测菌种的典型菌落特征，判供试品检出待测菌，结果不符合规定。 5.2. 控制菌检项的划线平板上，阴性无菌落生长，阳性菌的形态及颜色成典型菌落特征，供试品有菌落生长但菌落的形态及,微生物限度检查法,颜色不符合待测菌种的典型菌落特征，应进一步进行适宜的鉴定试验，若鉴定结果为阴性则判供试品未检出待测菌，结果符合规定。若鉴定结果为阳性则判供试品检出待测菌，结果不符合规定。,微生物限度检查法,微生物限度国家药典标准： 1.口服给药制剂 1.1不含药材原粉的中药制剂 需氧菌总数每1g不得过103cfu；每1ml不得过102cfu 霉菌和酵母菌总数每1g不得过102cfu；每1ml不得过101cfu 大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。 执行该项标准的我公司主要生产品种： 1.消咳喘糖浆（按照液体的标准执