医学免疫学-细胞因子

1、第6章 细胞因子,（cytokines，CKs),主讲：陆春雪 南华大学医学院免疫学教研室,1,概 述,概念： 由免疫原、丝裂原或其他因子等刺激机体免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合细胞表面的相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。,第一节 细胞因子的共同特点,1.小分子蛋白质 2.可溶性 3.高效性 4.通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学活性 5.可诱导产生 6.半衰期短 7.效应范围小,12,一、基本特征,二、作用方式 以自分泌/旁分泌/内分泌的方式发挥作用,以自分泌和旁分泌为主，CK主要在局部发挥作用,增殖,（胸腺细胞）,（肥大细

2、胞）,三、功能特点,多效性,一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应,重叠性,几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应,一种细胞因子增强其他细胞因子的功能,一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能,众多细胞因子可相互诱生、生物学作用相互促进或相互抑制，形成十分复杂的、开放式的细胞因子调节网络，维持免疫系统的动态平衡。,网络性,细胞因子的网络性,IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、 GM-CSF,TNF TGF IL-1 IFN,IL-1 IFN,TNFIL-1 TGF,IFNIL2 IL-4,IFN IL2 IL-4 IL-5 IL-6,TNF IFN IL-1

3、 TGF,TNF IL-1 IFN IL-5 GM-CSF G-CSF M-GSF,TNF,TNF IL-1 TGF,IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF,IL-1 IL-6,IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IFN,内皮细胞,成纤维细胞,T,B,B细胞,IgG 2a,Tc 细胞 活化,巨噬细胞 活化,B细胞,IgM ，IgG 1， IgA， IgE,肥大细胞生长,嗜酸性粒细胞生长与分化,树突状细胞，巨噬细胞,Th2, 肥大细胞,IL-12,IL-4,IL-10,IFN-g,Th1,IFN-g,IL-12,IL-4 , IL-110 , IL-13,

4、IL-2,IFN-g,TNF-b,IL-12,IL-3 IL-4,Th2,IL-10,IL-5,IL-4,IL-4,细胞因子以网络形式发挥作用,按其结构与功能的不同,白细胞介素（IL） 集落刺激因子（CSF） 干扰素（IFN） 肿瘤坏死因子（TNF） 生长因子（GF） 趋化因子（chemokine),第二节 CKs的分类,白细胞介素（IL）,定义：由白细胞或其他细胞产生的，介导白细胞或免疫细胞间相互作用，传递免疫信息的细胞因子统称 调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等，目前已有38种,集落刺激因子 （CSF）,定义：指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在

5、半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。 分类：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO和SCF等,CSF与临床,肿瘤患者放疗和化疗后-白细胞 GM-CSF、G-CSF、M-CSF 刺激骨髓造血 白细胞 骨髓干细胞 外周血 采集外周血干细胞进行移植,SCF动员,8,干扰素（IFN）,定义：是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、T淋巴细胞、NK细胞等细胞分泌和产生的一种能干扰病毒感染和复制、抗肿瘤及发挥免疫调节作用的糖蛋白。 分类：IFN-和IFN-合称I型干扰素；IFN-称II型干扰素。,干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥效应。抗病毒蛋白主要包括2

6、-5A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。,型干扰素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用,II型干扰素(IFN-Y)的免疫调节作用,活化巨噬细胞 促MHC分子表达 促Th1分化 促进IgG型抗体生成,I型 (IFN,IFN) II型 (IFN) 主要产生细胞 成纤维细胞和白细胞 活化T，NK 主要诱生剂 病毒 Ag，促分裂原 对热稳定性 稳定 不稳定 对酸碱稳定性 稳定 不稳定 生物学作用 抗病毒 免疫调节作用 抗肿瘤 抗病毒(弱) 免疫调节作用(弱) 抗肿瘤(弱),TNF-：由活化的单核巨噬细胞产生 TNF-：由活化的T细胞产生 功能：使肿瘤出血

7、坏死，抑制病毒感染细胞的生长，刺激T、B细胞生长；炎症介质，内源性致热源，高浓度可导致恶液质。 肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）已有30种。,肿瘤坏死因子（TNF）家族,大剂量注射TNF导致恶液质的小鼠模型,生长因子（GF）,定义：是指一类具有刺激细胞生长和分化作用的 细胞因子。 种类： 转化生长因子-（TGF-） 表皮细胞生长因子（EGF） 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 成纤维细胞生长因子（FGF）,TGF-,损伤组织的修复 免疫抑制作用 肿瘤细胞 TGF- 抑制大多数免疫细胞的增殖和分化 利于肿瘤细胞的扩散,趋化因子(chemokine),10,1）概念,能招募血液中的单核细胞、中性粒

8、细胞、淋巴细胞等进入感染发生部位的CK,CXC亚家族 cys-X-cys 如：IL-8 CC亚家族 cys-cys 如：MCP-1 C亚家族 cys 如：淋巴细胞趋化蛋白 CX3C亚家族 cys-x-x-x-cys 如：Fractalkin,2）分类,按cys的位置、排列和数量，分四个亚家族,所有的趋化因子都含有2对或1对保守的cys残基,命名：亚家族名称+L+数字序号，如CXCL8,第三节 细胞因子受体,细胞因子与其受体结合后，将信号传入细胞内，引起细胞基因转录的变化，这一过程称为细胞的信号转导。 CKR都是跨膜蛋白,27,膜外区（CK结合区）,跨膜区（疏水性氨 基酸富含区）,膜内区（信号传

9、导区）,28,(一) 分类：,根据结构，分为五个家族：,1.IgSFR,成员：IL-1,18R ,SCFR 结构：数个IgSF,2.I类CKR家族 成员：IL-2，3，4，5，7，9， 13，15；GM-CSF，EPO等的受体 特征性基序：WSXWS,3. II类细胞因子受体家族 成员：IFN-,、IFN-，IL-10的受体 结构：同源二聚体,4. 肿瘤坏死因子受体超家族 成员：TNFR、神经生长因子受体、 CD40、Fas分子 结构：同源三聚体,亚基,5. 趋化因子受体家族,29,成员：CCR、CXCR、CR、CX3CR 结构：G蛋白偶联受体，7次跨膜蛋白,如：CCR5是HIV在巨噬细胞和T

10、淋巴细胞上的辅助受体，HIV借助它进入细胞造成原发性感染。,30,细胞因子受体的分类,（二） 可溶性CKR及其拮抗剂,1sCKR,生物学功能: 相应CK的运载体 调节CK生物学活性（抑制作用）,产生机制： 膜受体脱落；,sCKR的临床意义,与疾病的诊断和预后 如：类风湿性关节炎滑膜液sIL-2R水平升高 毛细胞白血病对IFN-治疗有效者， sIL-2R水平下降，复发时上升。,与临床治疗 如：应用sTNFR可减轻TNF在自身免疫病中介导 的病理损害，缓解内毒素性休克的病情； 内毒素性休克TNF- 与膜型TNFR结合炎症发生 ；而 sTNFR与TNF-结合后使后者不能再与膜型TNFR结合TNF-不

11、能发挥促炎作用症状减轻,2.CKR拮抗剂,CK拮抗剂：如病毒产生的CK结合蛋白 （TNF，IL-1结合蛋白）,CKR拮抗剂：IL-1R,35,36,第四节 细胞因子的免疫学功能,（一）调控免疫细胞的发育、分化和功能 （二）调控机体的免疫应答 1. 抗感染作用 2. 抗肿瘤作用 3. 诱导细胞凋亡,18,第五节 细胞因子与临床,38,一、CKs与疾病 TNF-：RA，强制性脊柱炎，银屑病 趋化因子：RA，过敏性哮喘/鼻炎 细胞因子风暴,二、CK及其相关制剂的临床应用,1.感染性疾病 细菌性脓毒血症休克（BSS） 细菌内毒素M产生IL-1,TNF-休克 IL-1R拮抗剂 TNF-的mAb 病毒感染

12、性疾病 IFN治疗病毒感染性肝炎、角膜炎,38,2.肿瘤 应用IL-2制备LAK细胞和肿瘤疫苗 LAK细胞(淋巴细胞激活的杀伤细胞) 外周血淋巴细胞 转化为广谱抗瘤的LAK 肿瘤疫苗： IL-6mAb 抑制多发性骨髓瘤的发展,39,体外IL-2,35d,3.移植物的排斥 抗IL-2或IL-2R 的制剂可抑制同种移植 物的排斥。 eg: 用偶联白喉毒素的IL-2选择杀伤活化的T细胞可抑制肾及心脏移植后的排斥反应。,40,4.其他 血细胞减少症： GM-CSF,M-CSF,G-CSF 白细胞减少症 EPO 红细胞减少症 IL-11 血小板减少症？ IL-11参与巨核细胞的活化巨核细胞是血小板的前体细胞,41,超敏反应： 抑制IL-4,13的制剂