《拟抗肾上腺素药》PPT课件

1、1,拟肾上腺素药adrenergic drugs,天津医科大学基础医学院 药理教研室,2,拟肾上腺素药,拟肾上腺素药（adrenergic drugs）是一类化学结构和药理作用与交感胺相似的药物，故又称拟交感胺类药 主要通过激活突触前、后膜或靶细胞上的肾上腺素受体或促进去甲肾上腺素能神经末梢释放递质而发挥药理作用,3,第,化学结构,基本化学结构 -苯乙胺（-phenylethylamine） 肾上腺素（adrenaline, AD）、去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）、异丙肾上腺素(isoprenaline)、多巴胺(dopamine)等在苯环上尚有3，4-邻位羟基，具有儿茶酚

2、（catechol）的结构，故这类药又称为儿茶酚胺类（catecholamines）,5,分类,按其对肾上腺素受体亚型的选择性而分为三大类 受体激动药 、受体激动药 受体激动药,7,受体激动药去甲肾上腺素,来源及化学 去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品,8,受体激动药去甲肾上腺素,体内过程吸收 口服不能产生吸收作用 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠粘膜和肝被代谢 皮下注射 血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死 一般采用静脉滴注法给药,9,受体激动药去甲肾上腺素,体内过程分布 静脉内注射去甲

3、肾上腺素后，很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中 外源性去甲肾上腺素很少到达脑组织，可能是不易透过血脑屏障之故,10,受体激动药去甲肾上腺素,药理作用 血管 激动血管的1受体，使血管收缩。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是对肾脏血管的收缩作用。此外脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收缩反应 冠状血管舒张，这主要由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，从而舒张血管所致，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加,11,受体激动药去甲肾上腺素,药理作用 心脏 作用较肾上腺素为弱，激动心脏的1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心搏出

4、量增加。在整体情况下，心率可由于血压升高而反射性减慢 过大剂量，心脏自动节律性增加，也会出现心律失常，但较肾上腺素少见,12,受体激动药去甲肾上腺素,临床应用 休克 仅限于某些休克类型如早期经原性休克及药物中毒引起的低血压等，用去甲肾上腺素静脉滴注，以保证心、脑等重要器官的血液供应。去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍 上消化道出血 取本品13mg，适当稀释后口服，在食道或胃内因局部作用收缩粘膜血管，产生止血效果,13,受体激动药去甲肾上腺素,不良反应 局部组织缺血环死 静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死 如发现外漏或注射部位皮肤苍白

5、，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管,14,受体激动药去甲肾上腺素,不良反应 急性肾功能衰退 滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量至少保持在每小时25ml以上 高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用,15,受体激动药间羟胺,直接激动受体，也可促进NA释放 其升压作用比NA弱但较持久。间羟胺对肾血管收缩作用轻微，很少引起少尿、尿闭和急性肾功衰竭等。 长时间应用间羟胺 产生耐药性，这是由于神经末梢递质减少或耗竭的结果。 由于药物的升压作用，反射性地使心率变慢 。很少引起心律失常。,16,受体激动

6、药间羟胺,临床应用 休克早期和低血压 临床应用间羟胺取代NA治疗早期休克和低血压。间羟胺升压作用可靠，作用时间较长，对肾血管收缩弱，不易引起肾功衰竭和心律失常。药液外漏亦不致引起局部组织缺血坏死。因而，可根据病情作静脉滴注、静脉注射、肌内注射或皮下注射，应用比较方便。 2阵发性室上性心动过速 一般选用甲氧胺。通过药物的剧烈升压作用，反射性地使心率减慢，并可能对窦房结具有直接抑制作用，使窦性心率恢复正常。 眼科应用 去氧肾上腺素作为眼底检查时的快速短效扩瞳剂，一般不引起眼压升高。,17,、受体激动药肾上腺素,来源 肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质嗜铬细胞中首先形成去甲肾上腺

7、素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素 药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成。理化性质与NA相似,18,、受体激动药肾上腺素,体内过程 口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏，吸收很少，不能达到有效血药浓度 皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢 肌内注射的吸收远较皮下注射为快,19,、受体激动药肾上腺素,药理作用心脏 作用于心肌、传导系统和窦房结的1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性 对离体心肌的作用特征是加速收缩性发展的速率（正性缩率作用，positive klinotropic effect） 由于心肌收缩性增加，心率加快，心输

8、出量增加,20,、受体激动药肾上腺素,药理作用心脏 肾上腺素又能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药 其不利的一面是提高心肌代谢，使心肌氧耗量增加，加上心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤,21,、受体激动药肾上腺素,药理作用血管 肾上腺素主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌，而对静脉和大动脉作用较弱 体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同，肾上腺素对各部位血管的效应也不一致 皮肤粘膜血管内脏血管(尤其是肾血管)脑和肺血管 骨骼肌血管的2受体占优势，呈舒张作用 也能舒张冠状血管,22,、受体激动药肾上腺素,

9、药理作用血压 皮下注射治疗量（0.51mg）或低浓度静脉滴注（每分钟滴入10g）时，由于心脏兴奋，心输出量增加，故收缩压升高 由于骨骼肌血管舒张作用对血压的影响，抵消或超过了皮肤粘膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降 身体各部位血液重新分配，使更适合于紧急状态下机体能量供应的需要 较大剂量静脉注射时，收缩压和舒张压均升高。此外，肾上腺素尚能作用于邻肾小球细胞的1受体，促进肾素的分泌,24,、受体激动药肾上腺素,药理作用平滑肌 取决于组织和器官上肾上腺素受体的类型 支气管平滑肌2-R 支气管平滑肌松弛，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用，并可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物

10、质； 胃肠道、膀胱和子宫平滑肌2-R 收缩减弱，张力减低； 支气管粘膜血管1-R 血管收缩，减轻充血水肿； 眼睛瞳孔开大肌上的1-R 瞳孔开大肌收缩，瞳孔散大,25,、受体激动药肾上腺素,药理作用代谢及其它 兴奋2-R，抑制胰岛素分泌，促进肝糖原分解，降低外周组织摄取Glucose，使肌糖元和肝糖元减少，血糖，乳酸 脂解游离脂肪酸 组织耗氧量 提高机体代谢 大剂量出现中枢兴奋症状。,26,、受体激动药肾上腺素,临床应用 心跳骤停（首选）:用于溺水,严重疾病、药物中毒等所致的心跳骤停(静注或心内注射). 老三联针：肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素；新三联针：肾上腺素、阿托品、利多卡因。目前，

11、单一AD用于心跳骤停的剂量已由以往1mg改为大剂量,27,国内报道，首次1mg静注，以后以5分2mg剂量递增，直至循环恢复（或剂量达15mg，即0.2mg/kg），同时可用Ad1mg+5%G250ml，成人1mg/分静滴， 据情况调整滴速。有研究表明，0.01mg/kg时，复苏率40%，0.1mg/kg为90%，大剂量0.1- 0.2mg/kg）不但比标准剂量（0.02mg/kg）显著改善血流动力学，且显著提高复苏率，而0.2mg/kg后则脑血流减少、严重高血压、心动过速、死亡率增加。,28,、受体激动药肾上腺素,临床应用 过敏性休克 过敏性休克常见于输液或青霉素等引起的过敏反应 激动1-R：

12、明显地收缩小动脉和毛细血管前血管，使毛细血管通透性降低，血压升高，并减轻支气管粘膜充血水肿； 激动1-R：改善心脏功能； 激动2-R：解除支气管平滑肌痉挛 支气管哮喘急性发作 用于过敏性哮喘急性发作或哮喘持续状态，对血管神经性水肿和血清病能减轻症状。 与局麻药配伍及局部止血 使注射部位局部血管收缩，延缓吸收，增加局麻效应 将浸有Adr的纱布用于外伤表面如鼻粘膜和齿龈出血，使微血管收缩而止血。,29,、受体激动药肾上腺素,不良反应和禁忌证 主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等，血压剧升有发生脑溢血的危险，故老年人慎用 也能引起心律失常，甚至心室纤颤，故应严格掌握剂量。 禁用于高血压，器质性

13、心脏病。糖尿病和甲状腺功能亢进症等,30,.,多巴胺（Dopamine、DA） 【体内过程】 口服无效, 一般静滴，不通过血脑屏障。 【作用】激动、受体和外周多巴胺受体 1心脏：心力,加快心率不明显,不易心 律失常. 2血管和血压： 治疗量,D受体,大剂量优势. 治疗量收压和舒压变化不大. 大剂量收压和舒压均升高,31,.,3.肾脏： 激动D1受体扩张肾血管滤过率 肾血流量排Na+利尿。 【临床应用】 1.抗休克：各种休克，如感染中毒性、心源性、出血性休克等。 2.急性肾衰,32,.,【不良反应】 1.治疗量不良反应轻. 2.过量可出现心动过速、头痛、高血压、 肾功能下降、甚至心律失常等。治疗

14、休 克时注意补充血容量。,33,.,麻黄碱( Ephedrine、Eph) 【作用】 1机理 (1) 直接兴奋、受体 (2) 促进NA的释放 2特点 (1) 性质稳定,可口服. (2) 作用与肾上腺素相似，但慢,弱,久. (3) 中枢兴奋作用强 (4) 快速耐受性,34,.,【临床应用】 1防治某些低血压状态： 2支气管哮喘：预防或轻症的治疗。 3鼻塞： 4荨麻疹或血管神经性水肿。,35,.,【不良反应】 1中枢神经系统兴奋： 大剂量时出现不 安、失眠、可用镇静催眠药对抗。 2高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿 病、甲亢慎用。,36,受体激动药异丙肾上腺素,药理作用 对受体有很强的激动作用，对1

15、和2受体选择性很低 心脏 具典型的受体激动作用，与肾上腺素比较，异丙肾上腺素加快心率、加速传导的作用较强，对窦房结有显著兴奋作用，也能引起心律失常，但较少产生心室颤动 代谢 增加糖元分解，升血糖作用弱于ADR。增加组织耗氧量,37,受体激动药异丙肾上腺素,药理作用 血管和血压 对血管有舒张作用，主要是使骨骼肌血管舒张（激动2受体），对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用 支气管 激动2受体，舒张支气管平滑肌比肾上腺素略强，也具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管粘膜的血管无收缩作用，故消除粘膜水肿的作用不如肾上腺素。久用可产生耐受性,39,受体激动药异丙肾上腺素,临床

16、应用 支气管哮喘 舌下或喷雾给药，用于控制支气管哮喘急性发作，疗效快而强 房室传导阻滞 治疗、度房室传导阻滞，采用舌下含药，或静脉滴注给药 心脏骤停 适用于心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停，常与去甲肾上腺素或间羟胺合用作心室内注射 感染性休克,40,.,【不良反应】 常引起 心率加快、心悸、头痛。剂量过大，心肌耗氧量，心律失常，甚至心室颤动。 【禁忌症】 冠心病、心肌炎、甲亢禁用。,41,多巴酚丁胺 Dobutamine,药理作用,主要激动 b1受体,兴奋心脏：正性肌力作用较明显，剂量加大心率加快,临床应用,主要用于心梗并发心衰,不良反应,心悸,42,沙丁胺醇

17、 Salbutamol,药理作用,主要激动 b2受体,舒张支气管、血管平滑肌,临床应用,主要用于支气管哮喘的治疗,不良反应,量大亦可引起心律失常,43,抗肾上腺素药antiadrenergic drugs,天津医科大学基础医学院 药理教研室,44,抗肾上腺素药,抗肾上腺素药（antiadrenergic drugs)又称肾上腺素受体阻断药或肾上腺素受体拮抗药 能阻断肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用 根据对和受体的选择性不同，本类药物可分为受体阻断药和受体阻断药,45,受体阻断药,受体阻断药能选择性地与受体结合，它们主要的药理作用是拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素

18、的升压作用，并将Adr的升压作用翻转为降压作用，此现象称为“肾上腺素作用的翻转” （adrenaline reversal） 因为受体阻断药阻断与血管收缩有关的受体，但不影响与血管舒张有关的受体,46,47,受体阻断药,分类 1、2受体阻断药 短效类：如酚妥拉明 长效类：如酚苄明 1受体阻断药：选择性阻断1受体，如哌唑嗪 2受体阻断药：选择性阻断2受体，如育亨宾,48,酚妥拉明（phentolamine，立其丁regitine）,药理作用 本药对1和2受体的亲和力相近。静脉注射使血管扩张，肺动脉压和外周血管阻力降低，血压下降 血管舒张作用是由于其能直接舒张血管平滑肌及大剂量时阻断受体所致 由于

19、血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏，加上本药可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜2受体，促进NA释放，致使心肌收缩力增强、心率加快及心排出量增加，有时可致心律失常 亦可翻转AD的升压作用。本药尚有抑制5-HT，组胺样作用及拟胆碱作用,49,酚妥拉明（phentolamine）,临床应用 外周血管痉挛性疾病 长期过量静脉滴注NA或静脉滴注NA外漏 抗休克 急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭 嗜铬细胞瘤 药物引起的高血压 其他 用于治疗男性勃起功能障碍,解除心功能不全时小动脉和小静脉的反射性收缩，降低外周血管阻力，降低心脏前后负荷和左心室充盈压，增加心排出量，使心功能不全、肺水肿和全身性水肿得以改

20、善。,去甲肾上腺素也可用于休克，受体阻断药也可用于休克治疗？,50,不良反应 体位性低血压 防：平卧 头低足高位 治：必要时应用NA，但禁用Ad Ad升压翻转作用 其他 拟胆碱作用,51,酚苄明（phenoxybenzamine）,又名苯苄胺，为人工合成品，其化学结构属氯化烷基胺，进入体内后分子中的氯乙胺基环化，形成乙撑亚胺基 后者与受体形成牢固的共价键结合，即使应用大剂量的NA也难以完全拮抗其作用，须待药物从体内清除后，作用才能消失，故为长效的非竞争性受体阻断药 酚苄明具有起效慢，作用强和作用持久的特点,52,酚苄明（phenoxybenzamine）,药理作用与临床应用 酚苄明是长效的受体

21、阻断药，可阻断1和2受体，扩张血管，降低外周血管阻力，明显地降低血压，其作用强度与血管受去甲肾上腺素能神经控制的程度有关 当交感神经张力高，血容量低或直立时，则可引起明显的降压作用和心率加快，后者系由于血压下降引起的反射作用及阻断突触前膜2受体和抑制NA重摄取的结果 有较弱的抗5-HT和抗组胺作用 临床主要用于治疗外周血管痉挛性疾病，亦可用于嗜铬细胞瘤和休克的治疗,53,酚苄明（phenoxybenzamine）,不良反应及注意事项 主要不良反应是直立性低血压。常见心动过速、鼻塞、口干等。空腹大剂量口服时，易致恶心、呕吐等消化道刺激症状。尚有思睡、全身软弱、疲乏等中枢抑制症状。治疗休克时，必须

22、先补充血容量，然后缓慢静注酚苄明，并密切观察病情变化和纠正血压。,54,55,1 受体阻断药,哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（Terazosin） 激动 1 受体 2 受体 降低 BP 增加心率效应较弱 ，因阻断2 受体 的作用很弱，没有取消负反 馈机制,56,2 受体阻断药,育亨宾（yohimbine） 阻断外周突触前膜的 2受体; 阻断中枢 2受体 育亨宾也是5-HT受体的拮抗药。 主要用作实验研究的工具药，亦可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。,57,受体阻断药,受体阻断药选择性地和受体结合，竞争性地阻断神经递质或受体激动药与受体结合，从而拮抗受体激动后所产生的一系列药

23、理效应。 根据药物对1和 2受体的选择性，可将受体阻断药分为两大类： 非选择性受体阻断药：普萘洛尔、吲哚洛尔 选择性1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔,58,受体阻断药,分类 1类 1，2受体拮抗药（非选择性受体拮抗药，non-selective adrenoceptor blockers ） 1A类：无内在拟交感活性的受体拮抗药如propranolol，噻吗洛尔 （timolol）。 1B类：有内在拟交感活性的受体拮抗药如吲哚洛尔（pindolol）。 2类选择性1受体拮抗药（心脏选择性受体拮抗药,cardiac-selective adrenoceptor blockers ）由于此类药物对

24、心脏1受体选择性较高，治疗量时对2受体拮抗作用较弱，发生支气管痉挛等不良反应较轻。 2A类：无内在拟交感活性的1受体拮抗药如阿替洛尔（atenolol）、美托洛尔（metoprolol）等。 2B类：有内在拟交感活性的1受体拮抗药如醋丁洛尔、塞利洛尔等。此类药兼具1受体选择性又有部分内在活性，有开发前景。 3类、受体拮抗药(、 adrenoceptor antagonists)，此类药物对和受体的拮抗作用选择性不强，但对受体的拮抗作用强于受体的拮抗作用，如拉贝洛尔等,59,受体阻断剂药体内过程吸收,脂溶性高的药物如普萘洛尔、美托洛尔等口服易吸收，但首过消除明显，生物利用度低；而水溶性高的药物如

25、阿替洛尔，口服吸收差，但首过消除较低，生物利用度较高。增加药物剂量，可使血药浓度升高，生物利用度提高。由于肝脏代谢功能的个体差异较大，故首过消除大的药物其血浆浓度的个体差异也较大。食物可减少水溶性受体拮抗药如阿替洛尔的吸收，但可提高普萘洛尔、美托洛尔和拉贝洛尔的生物利用度。,60,分布与消除,分布 进入血液循环的受体拮抗药可分布到全身各组织，高脂溶性和低血浆蛋白结合率者，表观分布容积较大。 消除 脂溶性高的受体拮抗药主要在肝内代谢，少量从尿中以原形排出，药物的t1/2约为25h。在肝脏疾病，肝血流量减少或肝药酶被抑制时，药物消除减慢，t1/2延长。脂溶性低的受体拮抗药如阿替洛尔和纳多洛尔主要以

26、原形药从肾脏排泄，肾脏功能正常时，药物的血浆浓度比较稳定，但当病人肾功能不全时，则可能产生蓄积作用。,61,受体阻断药,药理作用与机制 受体阻断作用 部分激动受体的内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA） 膜稳定作用 抑制血小板聚集的作用,62,受体阻断药受体阻断作用,受体阻断作用 药物通过阻断多种脏器组织的受体，拮抗或减弱神经递质或药物对受体的激动作用 受体阻断药明显地拮抗异丙肾上腺素的心率加速作用，使量效反应曲线平行右移，当增加异丙肾上腺素剂量时，仍能达到最大效应，是典型的竞争性拮抗作用,63,受体阻断药受体阻断作用,心脏 不具或少具I

27、SA的受体阻断药如普萘洛尔，可使处于安静状态的人心率减慢，心排出量和心收缩力降低，血压稍有下降 具有ISA的受体阻断药如吲哚洛尔对静息心脏的作用较弱 受体阻断药对于交感神经张力较高时的心脏作用比较显著,可减慢窦性节律，减慢心房和房室结的传导，延长房室结的功能性不应期 作用机制主要由于阻断心脏1受体所致，也可能涉及心脏2受体的阻断作用,64,受体阻断药受体阻断作用,血管 短期应用受体阻断药，由于血管2受体的阻断和代偿性交感反射，各器官血管除脑血管外，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降；长期应用总外周阻力可恢复至原来水平。具有ISA的受体阻断药如吲哚洛尔，由于激动2受体，可使外周

28、动脉血流增加 血压 对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用，其降压机制复杂，可能涉及药物对多系统受体阻断的结果,65,受体阻断药受体阻断作用,支气管 受体阻断药使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力 对正常人影响较小；但在支气管哮喘患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作，甚至危及生命 选择性1受体阻断药作用较弱。因此，支气管哮喘患者禁用非选择性受体阻断药，但应用选择性1受体阻断药时也需慎重,66,受体阻断药受体阻断作用,代谢 糖代谢：受体阻断药与受体阻断药合用时，可拮抗AD的升高血糖作用。普萘洛尔不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复 用胰岛素的糖尿病人在加用受体阻断药时，其受体阻断作用往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时发现,67,