遗传性疾病(5年制)2010.ppt

1、遗传性疾病 Genetic Disease, Hereditary Disease, Inherited Disease 重庆医科大学儿童医院 熊丰 教授,概 述,遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改 变所导致的疾病。 先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸 形,出生时就有表现。 遗传性：遗传物质的异常 获得性：宫内环境因素致胚胎异常 家族性疾病：具有家族聚集性的一类疾病，包括遗 传性及共同生活环境所致疾病。,发病率,我国每年有15002000万婴儿出生，其中出生 缺陷1.3（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷 每年可发生19.5-26万。,遗传性疾病分类及发病率,染色体病常

2、染色体病 350种 性染色体病 基因病 单基因病 11234种 多基因病 120种 线粒体病 基因组印记 总体发病率 2025,遗传物质,染色体（chromosome） 细胞遗传物质（基因）的载体 基因（gene）或 DNA 遗传的物质基础,染色体 chromosome,形态、结构 描述方法 13q12.3,染色体 chromosome,数目23对（46条） 常染色体（autosome) 22对 性染色体(sex chromosome) 单倍体(haploid,n) 22+x,22+y 二倍体(diploid,2n) 46,xx，46,xy,染色体 chromosome,核型 女性：46,xx

3、 男性：46,xy 分组 AG 7组,正常核型: 46，XY,染色体 chromosome,染色体的化学组成： 脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA） 遗传物质基础，遗传信息携带者。 组蛋白DNA构型的核心颗粒，变化甚少。 非组蛋白各种功能酶（DNA/RNA聚合酶、转录 酶、解旋酶、逆转录酶、端粒酶等) 实现转录等功能。,遗传物质：DNA deoxyribonucleic acid,互补碱基对: A=T G=C 遗传密码子: 每三个相邻的核苷酸碱基组成的特 定顺序：AGA TAG,遗传物质：DNA deoxyribonucleic acid,DNA是所有生物遗传信

4、息的携带者，含有两类遗传信息： 指导蛋白质（酶）氨基酸组成的信息，一种遗 传密码子代表一种氨基酸。 选择性调控基因表达的信息，通过排列在DNA 分子上的各种基因，控制细胞代谢、繁殖与分 化。,遗传物质基因 gene,基因：DNA分子中的某一片段（1000 bp)，能够表达和产生一定功能产物的核酸序列，是实现遗传功能的基本单位。不同的基因携带不同的遗传信息。 基因组（genome): 单倍体染色体所具有的遗传信息，即全部DNA分子。 人类基因组计划(HGP）:人类基因组包含38291个基因。,基因 gene,基因特征 自体复制，使遗传的连续性得到保持。 基因表达，通过转录或翻译决定多肽链氨基酸

5、的顺序，决定蛋白质的性质，表达某一性状。 基因突变，DNA分子中的碱基序列发生变异， 导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，使遗传性 状改变，出现遗传性疾病。,基因复制半保留复制,基因表达转录,转 录,转 录,基因表达翻译,翻 译,基因突变 （gene mutation),基因突变:DNA分子中碱基序列改变，导致氨基 酸序列发生改变。 点突变：缺失/替换/插入 片断突变：片断缺失/重复/重排,染色体病,定义：由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。 发病率 ：占0.5-1%，现有 350 余种，早期自发流产儿中，50%与染色体异常有关。 临床特点：生长发育迟缓，智能发育落后，多发畸形：内脏畸形、骨骼畸形

6、、特殊面容、皮肤纹理改变等。,病因染色体畸变,三倍体/四倍体/多倍体,染色体数目异常,染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染 色体/等臂染色体,整倍体,非整倍体,单倍体 (未见报道),超二倍体 （2n+1）,亚二倍体 （2n-1）,嵌合体,染色体畸变原因,母亲妊娠年龄 高龄孕妇 放射线 畸变率与放射剂量呈线性关系 病毒感染 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、 腮腺炎病毒等 化学因素 苯/药物（抗癫痫药等）/农药 遗传因素,染色体数目畸变：三体/单体,正常细胞减数分裂图,单体：monosomy先天性卵巢发育不全 Turner syndrome,12岁 121cm,发生率为活产女婴的1

7、/20001/2500 性染色体异常,核型：45，X0 身材矮小、特殊体征、性发育幼稚、原发性闭经、多器官畸形。,单体：monosomy先天性卵巢发育不全 Turner syndrome,染色体核型：45，X,染色体结构畸变,染色体结构畸变,染色体结构畸变,基因病,基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。 发病率：18-25%，现有1万余种。 分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、 多基因病。,单基因病,单基因病：一对主基因突变导致的疾病 发病率：3-5%，基因定位明确的疾病有11234种 （OMIM,2007.1) 临床特征：与突变基因所控制的性状有关,单基因病,遗传方式孟德尔遗传定律 M

8、endelian patterns of inheritance 常染色体遗传常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传（AR） 性染色体遗传性染色体显性遗传（XD） 性染色体隐性遗传（XR）,单基因病常染色体显性遗传 Autosomal dominant inheritance,（遗传性球形红细胞增多症） 亲代 Aa aa 配子 A a a a 子代,（1/2正常人）,aa,Aa,Aa,aa,(1/2 患者）,概率,家系特点 患者为杂合子型，亲代中有一人患病； 父母一方有病，子女有50%风险率； 父母双方有病，子女有75%风险率； 男女发病机会均等； 父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般

9、无病。,单基因病常染色体隐性遗传Autosomal recessive inheritance,（地中海贫血/肝豆状核变性） 亲代 Aa Aa 配子 A a A a 子代,家系特点 父母均为健康携带者，患者为纯合子； 同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者； 近亲婚配发病率增高。,单基因病X连锁隐性遗传 Xlinked recessive inheritance,（血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良） 亲代 X X0 X Y （女性杂合子） （正常男性） 配子 X X0 X Y 子代,家系特征 男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者； 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，

10、女性50%为携带者。,单基因病X连锁显性遗传 Xlinked dominant inheritance,（家族性抗D性佝偻病） 亲代 X X0 X Y （女性患者） （正常男性） 配子 X X0 X Y 子代,XX0,XY,XX,家系特点 男性患者：后代女孩患病，男孩正常 女性患者：后代50患病，女孩轻,X0 Y,正常女性,正常男性,女性患者,男性患者,概率,多基因病,由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基 因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用 对遗传形状的影响小（微效），协同作用能产生明 显的表型效应。 发病率： 15-20%，现有120余种。 常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化

11、性溃疡（4%） 高血压（6%）、冠心病（2.5%)等。,线粒体病,存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA（mtDNA）； 按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量代谢的线粒体酶。 基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病，例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等。,基因组应记 (亲源印迹）,基因根据来源亲代的不同而有不同的表达， 活性随亲源而改变。两条染色体按非孟德尔遗传 模式一条来自母源，另一条来自父源，而皆来自 父源或母源则有不同的表现形式，相应临床表现 完全不同。,Prader-Willi综合征 Angelman综合症,15q11-1

12、3缺失,父源性缺失 母源性缺失,基因组应记,Prader-Willi 综合征 临床特征：智力低下，肌张力低 身材矮小、肥胖、性发育不良及 特征性外貌等。 Angelman综合征-快乐木偶综合征 (happy puppet syndrome) 临床特征：智力低下，癫痫发作 脑小畸形，共济失调，阵发性无 原因大笑，语言表达障碍等。,遗传性代谢病Inborn error of metabolism,是一类重要的遗传性疾病，约80属常染色体 隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性 遗传或线粒体遗传。 单基因突变，引起蛋白质分子在结构上发生缺 陷，从而使蛋白质的功能发生改变，导致代谢 通路阻断，出现相

13、应的病理改变和临床症状。,遗传性代谢病Inborn error of metabolism,单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾 病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性 疾病已超过5000种，常见的有400500种。 临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑 病及推行性变等，复杂多样、轻重不等、体内 任何器官和系统均可受累，无特异性。 早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后 的前提。,遗传性代谢病的种类,遗传代谢病,糖代谢缺陷 糖原累积症、半乳糖血症 氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、枫糖尿病 脂类代谢缺陷 戈雪氏病、尼曼匹克氏病 有机酸代谢障碍 甲基丙二酸血症、丙酸血症 金属代谢缺陷 肝豆

14、状核变性 ,遗传代谢病,酶的代谢缺陷使酶的功能异常，导致蛋白酶催化的代谢途径受阻是代谢病病理改变的核心 正常代谢终末产物缺乏 阻断前及中间代谢底物堆积 旁路形成，异常代谢产物增加,代谢紊乱的特征,苯丙酮尿症,单基因病，常染色体隐性遗传； 发病率：1/6000-25000，我国1/11000; 编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变； 苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除； 终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上腺素及黑色素缺乏。,苯丙酮尿症代谢异常,苯丙氨酸

15、4羟化酶缺乏 苯丙氨酸酪氨酸 旁路代谢产物 黑色素毛发变浅 苯丙酮酸 苯乙酸 尿液改变鼠尿臭味 脑细胞损害 神经系统症状,临床表现,发病年龄：从新生儿青春期； 可呈急性发病，快速进展；也可缓进型发病； 临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、 低血糖、高氨血症、高乳酸血症等； 多脏器受累，以神经、消化系统多见； 部分有特殊面容； 可有毛发、皮肤色素及尿味改变,糖原 ,糖原合成,糖原分离,1-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,糖异生,甘油 氨基酸 乳糖,糖酵解,5-磷酸核糖,葡萄糖 低血糖症,G-6-P酶,6-磷酸果糖,NADPH,丙酮酸,乙酰辅酶A,脂肪、胆固醇,嘌呤,尿酸,乳酸,磷酸戊糖途径,糖原

16、合成与分解代谢途径异常,糖原贮积-肝脏肿大,乳酸 血脂 尿酸,糖原累积症,新生儿期代谢病的临床表现,喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增； 肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷； 呼吸困难、酸中毒、过度换气； 黄疸、肝脏肿大； 皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味尿味； 脱水、严重的低血糖、电解质异常。,想到代谢性疾病,机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。 疑似中毒病例但无接触史。 反复发作的急性脑病。 反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。 新生儿期的严重疾病。 长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。 发育倒退。 贮积综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。 有流产、不明原因死亡病史。,遗

17、传病的诊断,产前诊断（家族史、生过畸形儿、经常不明原因流产等） 羊水检查 B超/胎儿镜检查 15-18周 新生儿筛查 临床诊断（临床症状、体征、病史） 家系分析 实验室检查 染色体核型分析 生化检查、酶学检查,遗传性代谢病的诊断,初步筛查 血、尿常规分析； 生化检测：血糖、血气分析、肝功能、胆红素、 血氨、酮体、丙酮酸、血乳酸、肌酐、 尿素、电解质、钙、磷测定。 高危筛查 串联质谱技术：多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代 谢异常； 气相色谱-质谱联用仪：多种有机酸尿症。,诊 断 基因诊断,基因诊断 标本来源 绒毛膜穿刺：8-10周， 5-10 g 羊膜腔穿刺：16-20周，15-20ml 细胞：血细胞、组织细胞 方法 寡核苷酸探针杂交 聚合酶链反应（PCR） 限制性片段长度多态性分析(RFLP) DNA序列分析,遗传病的治疗,遗传病的常规治疗 手术疗法：纠正畸形、组织和器官移植 药物疗法：补缺、去余、酶疗法 饮食疗法 原则：禁其所忌 苯丙酮尿症，低苯丙氨酸奶粉