阿片类镇痛药及其拮抗药

1、第三章阿片肽止痛药及其拮抗药，(Analgesics )、(Analgesics )，第一节，皮肉之苦是组织损伤或潜在组织损伤引起的痛苦感觉，是机体受到伤害性刺激后产生的防御反应，是伴有紧张、不安的主观感觉。 不仅会使患者感到痛苦，还会引起生理机能紊乱，甚至休克。 主观感觉皮肉之苦是许多疾病的特异性症状、皮肉之苦部位、性质是诊断疾病的重要依据之一。 对诊断不明确的皮肉之苦，应先用药止痛，不掩盖病情，不要误诊。 为了诊断明确的皮肉之苦，也必须合理用药。 根据皮肉之苦的分类、疼痛感的发生部位，身体痛somatic pain速痛(剧痛)的定位是正确的，快速的短的慢痛(钝痛)的定位是不完全的，慢的长内

2、脏痛visceral pain神经痛neuropathic pain快递： Glu发送后， 仅限于突出间隙内作用的发生和消除：神经肽类，如SP释放后的扩散会影响云同步多个神经元的兴奋性，减缓、持续疼痛信号的扩散作用，缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：“a片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“中毒性镇痛药”、 “中枢性止痛药”解热镇痛消炎药局麻药部分抗抑郁药用于某些特殊疼痛状态的有效药物(卡马西平大头针)、止痛药分类、止痛药：作用于神经中枢的镇痛作用较强，激烈皮肉之苦。 吗啡受体激动剂：吗啡、可因、哌嗪、芬太奴、乙烯、美沙酮部分激动剂：喷他佐辛、丁丙诺啡等止痛药：强痛定、曲马轮、止痛药发展简单的历史公元

3、前古巴比伦尼亚在其精神作用4000年前认识到古阿拉伯医生使用该治疗(拉肚子止咳药) 阿拉伯商人向东方引进的1803年首次在mophine 1939年人工合成哌仑西平1943年合成烯丙基吗啡、阿大头针接纳体、吗啡受体的发现： 1973年，吗啡受体存在于1975年，自脑内1980年，在人造的合成了许多阿片肽物质的1993年，接纳体分子克隆成功的1993年1995年克隆复制了内因性配体内啡肽FQ，吗啡受体、吗啡受体在脑内广泛分布不均匀，主要有、型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系、蓝斑核、纹状体、 下丘脑有高密度的吗啡受体孤儿吗啡受体：类似于新型的吗啡受体结构，但有功能的阿片接

4、纳体、吗啡受体分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质和疼痛相关边缘系统，蓝斑核和情绪及精神活动相关中脑盖前核和缩瞳相关孤束核为咳嗽反射、呼吸中枢， 中枢交感神经张力与血压有关() 脑干后区，迷走神经背核胃肠活动，吗啡受体分型：接纳体作用内因性配体是药物脊髓以上镇痛，呼吸抑制内啡肽吗啡、吡嗪心率降低、欣快感、依存性脊髓镇痛所代表的烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、 喷他佐辛的兴奋、呼吸和心率的增加、血压的上升、鸦片接纳体名，1996年国际药理学联合会(IUPHAR )接纳体是由其内因性配体而命名的，所以用数字查询密码表示其存在经爱沙尼亚克朗化和氨基酸排列顺序证实的时间序列。IUPHAR命名药理

5、学命名分子生物学命名内因性配体OP1 DOR脑内啡肽OP2 KOR内啡肽op3mor内啡肽，内因性阿片肽、内因性阿片肽：作用像阿片肽生物碱的肽类主要是脑咖啡碱、-咖啡碱、咖啡碱、 作为内啡肽的各种阿片肽对不同类型吗啡受体的亲和性不同，内因性阿片肽、内啡肽受体体内因性配体内吗啡肽受体体内因性配体，OFQ与古典阿片肽受体体内因性配体没有高亲和性，吗啡受体功能为中枢和外周神经系统，内阿片调节心血管、胃肠、免疫、内分泌功能。 接纳体激动剂镇痛最强的接纳体是与内脏化学刺激痛有关的吗啡依赖接纳体参与吗啡镇痛、接纳体兴奋幻觉、烦躁、吗啡受体功能、OFQ疼痛感调制参与脑内疼痛感过敏，异常痛参与对脊髓镇痛有双重

6、作用的吗啡和电针的耐OFQ功能：痛觉调制、学习记忆、运动控制， 作用机制、阿片肽的作用机制：通过与不同部位的吗啡受体结合，模拟阿片肽的作用。 脑内啡肽通过抑制脊髓感觉神经末端p物质释放而干扰疼痛感冲动传递到中枢痛时，外周感觉神经吗啡受体上升，内因性阿片肽从免疫细胞球释放，产生局部镇痛。应用反应历程减少阿片肽作用于吗啡受体膜电位超极化神经末端的递质(p物质、Ach、NA、DA等)的释放、阻断神经冲动的传递、产生各种效果的阿片肽作用于CNS吗啡受体、抑制p物质的释放、产生镇痛作用。 中枢、疼痛感传递及阿片肽的镇痛作用、脊髓受容神经元、脊髓后根疼痛感是神经元、脊髓中间神经元、p物质、脑内啡肽麻醉性止

7、痛药主要是指这样的东西。 特点：镇痛作用强，反复应用易中毒，抑制呼吸。 必须按照麻醉药品管理条例严格管理。阿片肽、阿片肽是指希腊语opium-“纸浆汁”，是指罂粟果浆汁的干燥物，在20多种生物碱中含有，只有吗啡、可因、罂粟盐化学基才有临床应用价值。 成分：菲类：吗啡(10%)-镇痛异喹啉类：罂粟盐化学基-平滑肌痉挛、影像、内啡肽morphine、内啡肽morphine。 皮下、肌内注射吸收好。 脂溶性低，少量通过血脑障壁，但对发挥药理作用是一盏茶。 血浆蛋白结合率低(约35% )的主要由肝脏代谢，大部分从肾脏排出的T1/2=2.5-3.5h通过胎盘，从乳汁分泌细胞，具有药理作用，神经中枢平滑肌

8、心血管系统，神经中枢，(1)镇痛： 组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的疗效大于神经性疼痛。 椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，不影响视听。 这一作用与丘脑内侧、脑室、导水管周围灰白质及脊髓胶质区的吗啡受体兴奋有关。(2)具有镇静、欣慰的作用，有明显的镇静作用，消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应，容易在提高患者对皮肉之苦的耐受力的安静环境下入睡，但部分患者为欣慰症(euphoria ) (此作用与患者所在的状态有关)、(3) 在降低呼吸中枢对CO2的易感性降低脑桥呼吸调节中枢的剂量依赖性降低呼吸频率、减少潮风量抑制呼吸时，对血管运动中枢不伴有呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因呼吸抑制与吗啡兴奋延迟

9、脑呼吸中枢的两个吗啡受体易成为大量收缩支气管的中毒的兴奋延迟脑孤束核吗啡受体有关。 (5)其他中枢作用、缩瞳作用：兴奋中脑盖前核鸦片接纳体，兴奋动眼神，引起瞳孔缩小。 针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.(5)其他中枢作用、催吐作用：兴奋延迟脑催吐化学感觉区(CTZ )，引起恶心呕吐。 抑制下丘脑GnRH、CRF释放，降低血浆ACTH、LH、FSH等浓度，促进垂体后叶抗利尿激素释放。 抑制脊髓多突触传导，但由于兴奋单突触传导，脊髓反射，肌张力增强。 GnRH促性腺激素释放激素、CRF促肾上腺皮质激素释放因子ACTH促肾上腺皮质激素、LH黄体生成荷尔蒙激素、FSH卵细胞刺激荷尔蒙激素、平滑肌、拉肚子

10、止便秘可明显提高胃肠平滑肌张力，抑制推进性蠕动回盲瓣和肛门括约肌张力的提高。 消化液分泌细胞减少的中枢抑制、便意迟钝。 使奥迪氏括约肌收缩，使胆囊内压力上升，引起胆囊绞痛(阿托品可以拮抗)，提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。 增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。 对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长生产过程。 心血管系统、舒张血管以及容量血管机制：作用于促进组织胺释放的孤束核阿片接纳体，降低中枢交感神经张力，常用接触剂量不影响心率、心率、心肌收缩力。 大量给药可引起心率降低、体位性低血压。 Morphine模拟缺血预适应(IPC )保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数(k活化)抑制呼吸，存

11、积CO2，产生继发性脑血管扩张，引起颅内压上升。 临床应用，1 .镇痛：对各种皮肉之苦可以有效用于其他止痛药的无效急性尖溜溜皮肉之苦，如严重创伤、烧伤等血压正常的心肌梗死所致的狭心症镇痛作用、镇静作用、扩张血管作用、内脏绞痛，必须加用解痉药(阿托品)用于晚期癌痛(遵循三级止痛原则)椎管内镇痛。 心源性哮喘、左心力衰竭因急性肺水肿引起呼吸困难，强心氰苷类、氨茶碱及吸氧和云同步可静注吗啡。 反应历程：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷的镇静作用，消除恐惧不安，降低减轻心脏负荷的呼吸中枢对CO2的易感性，缓和呼吸困难。 休克、昏迷、痰液过多、伴严重肺部疾病者无效，伴支气管哮喘者无效。 3、防拉肚子

12、：用于各型拉肚子，减轻症状。 常用阿片肽鸡肉、复合樟脑油鸡肉细菌性痢疾请并用抗生素。 4 .麻醉前给药、复合麻醉药。 静脉注射大量吗啡缓解皮肉之苦和焦虑情绪曾被用于复合全身麻醉进行过心脏手术。 近年来，芬太奴及其诱导体正在取代。 不良反应，1 .一般不良反应：其主要作用延长恶心、呕吐、眩晕、困倦、偶尔烦躁便秘。 排尿困难，尿潴留胆痛呼吸抑制，颅内压上升体位性低血压。 连续服用耐受力、中毒性、吗啡后明显的耐受力(35日)最终中毒，停药后出现断禁症状。 断禁症状：兴奋、失眠、流泪、鼻涕、出汗、颤抖、呕吐、拉肚子、甚至虚脱、意识丧失等。 造成社会危害的停药在6-10h出现断禁症状，36-48h最严重

13、，5天大部分症状消失。2、耐受力、中毒性、耐受力、中毒性与内源性鸦片肽的生成和释放减少有关(负反馈反应历程)。 断禁症状也可能与增强蓝斑核NA能力神经元活动有关。 可乐定拮抗脱中毒治疗：脱毒(替代疗法)美沙酮康复回归社会，3 .急性中毒：用量过大引起。 中毒症状：昏睡、深呼吸抑制、瞳孔极度缩小是针尖样(两侧对称、重度氧亏损时扩大)血压降低、噻菌灵、尿少、体温降低呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 急救措施纳洛酮(0.4-0.8mg )能拮抗吗啡对呼吸的抑制作用，如果纳康无效，则morphine中毒诊断可疑。 对症疗法：给氧、人工呼吸、补液、六、禁忌症、新生儿、婴儿孕妇、产妇、哺乳妇禁止。 对抗

14、催产素对子宫的兴奋作用，延长生产过程。 不能用于支气管哮喘和肺心病患者。 呼吸抑制作用和组织胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压上升者无效。 肝功能不全者慎重使用。 诊断急腹症这样不明显的皮肉之苦不应该盲目的止痛。 胆痛者不能单独使用。 人工合成镇痛药哌嗪(温冷丁pethidine，dolantin )芬太奴fentanyl美沙酮二氢乙烯、哌嗪pethidine，dolantin，1 .神经中枢：与吗啡相似镇痛效果为吗啡的1/10 少数患者有欣快感。 中毒性较吗啡有轻度呼吸抑制作用较弱的眩晕、易引起恶心、呕吐的咳嗽中枢抑制较轻的弱阿托品样作用，因而无缩瞳作用。 药理作用，2 .提高平滑肌中度胃肠

15、平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，持续时间短，不易引起便秘，无止拉肚子作用。 很少引起尿潴留。 引起胆道括约肌肌痉挛，但比吗啡弱。 大量给药可以使支气管平滑肌收缩。 治疗量无效，不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，因此不延长产程。 3 .心血管系统扩张血管，抑制引起体位性低血压的呼吸，导致CO2积蓄，脑血管扩张，颅内压上升。 二、临床应用，1 .镇痛：用于各种剧痛，内脏疼痛应配合解痉药物阿托品等。 哌嗪可以通过胎盘，因为新生儿对哌嗪的呼吸抑制作用极为敏感，产妇在产前2 4小时内使用使不得.临床应用，2 .心源性哮喘：(代替吗啡)扩张血管，降低外周阻力，消除心脏负荷的恐惧不安，减轻心脏负荷3

16、.麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：哌嗪的镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药的使用量。 哌嗪、氯丙嗪和异丙嗪构成冬眠合剂。三、副作用，1一般副作用：头晕、恶心、呕吐、体位性低血压、呼吸抑制、心慌。 便秘和无尿潴留瞳孔不缩小反而出现瞳孔扩大、口干、心动过速等阿托品样表现。 2特殊副作用：与有日子中毒有依赖性，可引起震颤、肌肉痉挛、反射亢进和痉挛。 中毒引起的兴奋症状纳洛酮恶化，只能用为你安和巴注音字工具类解除。 禁忌症是吗啡.芬太奴及其诱导体，芬太奴fentanyl芬太奴sufentanyl阿尔芬太奴alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl是21世纪的阿片肽药，体内过程、芬太尼，据说脂溶性高，容易通过血脑