氯霉素的生产工艺.ppt

1、第六章氯霉素的生产工艺,主讲人：胡世文,第一节 概述,一、化学结构式,1R，2R（-） 1S，2S（+） 1S，2R（+） 1R，2S（+）,二、药理作用 本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。 三、发现 1947年 第一个采用全合成方法合成的抗生素,四、异构体 苏式与赤式 含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。 差向异构体 两个含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端

2、基差向异构体。,第二节 合成路线及其选择,可能路线 苯丙基 + 其它基团 苯乙基 + 一个C + 其它基团 苯甲基 + 引入2C + 其它基团 苯环 + 引入3C + 其它基团,可推测 具有苯甲基结构的原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛 具有苯乙基结构的原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯,第二节 合成路线及其选择,针对手性，要考虑一下问题 1、采用刚体结构的原料或中间体。 具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体 2、利用空间位阻。 3、使用具有立体选择性的试剂,第二节 合成路线及其选择,一、对硝基苯乙酮法 沈家祥路线 原料：乙苯 步骤： 硝化、溴化、成盐、乙酰化、

3、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化,第二节 合成路线及其选择,优点 起始原料价廉易得 各步反应收率高、技术条件要求不高 连续进行，不需分离中间体，简化了操作 缺点 第一步产生大量的副产物邻硝基乙苯 硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。 存在劳动防护和三废治理问题,第二节 合成路线及其选择,二、苯乙烯法 1、以苯乙烯为原料经-羟基-对硝基苯乙胺 步骤 氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化 优点 苯乙烯价廉易得 合成路线较简单，且各步收率高 连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全 缺点胺化收率不理想,第二节 合成路线及其选择,2、以苯乙

4、烯为原料经-苯乙烯以Prins反应 Prins反应 烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物,第二节 合成路线及其选择,优点 合成路线短 前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备 有利于实现连续化和自动化 缺点 需要高温（250） 需要高压（10MPa） 需要高真空下减压蒸馏,第二节 合成路线及其选择,三、肉桂醇法 原料：苯甲醛 步骤 缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化 优点： 最后引入硝基，对位体的收率高达83% 缺点 硝化反应需在低温下进行。,乙苯和苯乙稀的来源不成问题 肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍 前两种适合国内生产,第三节 生产工艺及其过程,一、对硝基乙苯的制备

5、（硝化） 1、工艺原理 产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯 注意事项： 硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。 DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。 需要良好的搅拌及冷却设备,第三节 生产工艺及其过程,2、工艺过程 配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水= 1:0.618:1.219:0.108 混酸的配制 注意加料顺序、控制温度、酸配比 反应 硝化罐旋浆式搅拌 先加乙苯，后滴加混酸。 控制温度 反应1h 后处理 分层 水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱,第三节 生产工艺及其过程,蒸馏 减压正出乙苯和水 分馏 减压分馏顶部馏出邻硝基乙苯

6、 塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯 3、反应条件及影响因素 温度对反应的影响 放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸 处理方法 搅拌 有效冷却,第三节 生产工艺及其过程,配料比对反应的影响 硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯 乙苯质量对反应的影响 乙苯含量要高于95% 外观、水分等指标要符合质量标准 安全问题 防爆、防腐蚀 配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却，如中途停电，应立即停止加酸 蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸,第三节 生产工艺及其过程,二、对硝基苯乙酮的制备 1、工艺原理 副反应 游离基反应

7、 链的引发 连的增长 链的终止,二、对硝基苯乙酮的制备,2、工艺过程 配料比 对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.3310-5: 5.3310-5 加料 通空气、搅拌 定期化验反应液中的含酮量与含酸量 反应终点：当含酮量由最高峰开始下降 稍冷、卸料 80-90下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8 冷却至室温，冷冻至-3 结晶过滤,二、对硝基苯乙酮的制备,溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5，过滤 洗涤、干燥 得对硝基苯乙酮 熔点78-80、含量96%以上、收率57-58.7% 滤液酸化回收对硝基苯甲酸 3、反应条件及影响因素 （1）催化剂的作用 硬脂酸钴具有催化性能

8、好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低 催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高,二、对硝基苯乙酮的制备,（2）反应温度 反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度 （3）反应压力 反应分子数减少的反应，加压对反应有利 0.5MPa。大于0.5MPa对提高产物含量不显著 （4）抑制物 苯胺、酚类、铁盐 注意事项 硬脂酸质轻，为防止投料飞扬损失，预先将其与等量的对硝基乙苯拌和，然后加入反应塔,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,1、工艺原理 副反应 第2步副反应对生产有利,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,离子型反应 加成、消除 存在一段诱导期,三、对硝基-溴代

9、苯乙酮的制备,2、工艺过程 配料比 对硝基苯乙酮：溴：氯苯=1：0.96：9.53 加氯苯和对硝基苯乙酮，溶酮约30min 加少量溴，诱导 开真空加溴1-1.5h内加完 继续反应1h 排溴化氢2h 静置0.5h、待成盐反应,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,3、反应条件及影响因素 （1）水分的影响 水分对反应不利（延长诱导甚至不反应）。水分控制在0.2%以内 （2）金属的影响 金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。 （3）对硝基苯乙酮质量的影响 若不合格，会造成溴化物残渣过多，收率低，甚至影响下一步的成盐反应 控制指标：熔点、水分、含酸量、外观等,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,4、注意事项 溶酮、调

10、温时严禁使用蒸气 釜内无母液时，不得先投对硝基苯乙酮和溴 如遇诱导困难，可采取静置、适当增加诱导溴量、提高温度至36左右，加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。 避免混入金属杂质,四、对硝基- -溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,1、工艺原理 2、工艺过程 配料比 溴化物：六次甲基四胺（乌托品）=1：0.86,四、对硝基- -溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,步骤 投料成盐母液、六次甲基四胺 冷盐水冷却至5-15 抽入溴化液 33-38 反应1h 反应毕测终点 冰盐水冷冻至18-20 送下一步反应岗位 反应终点测定,四、对硝基- -溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,3、反应条件及影响因素 （

11、1）水和酸对成盐反应的影响 水和酸的存在能使乌托品分解成甲醛 （2）温度影响 成盐反应的最高温度不得超过40 4、注意事项 溴化液pH及溴化氢含量必须合格，残渣分净，洗液归入本批 成盐反应的最高温度不得超过40 本反应忌水忌酸,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,1、工艺原理 盐酸浓度越大，反应越易生成伯胺，且反应速率也较快 水解后，HCl应保持在2%左右 当HCl1.7%，有游离氨基物产生，发生双分子缩合，被空气氧化为紫红色吡嗪化合物,所以水解物不能由对硝基-溴代苯乙酮用氨解方法制取 乙醇的作用：与甲醛缩合生产不溶于水的缩醛,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,2、工艺过程 配料比 成盐物：

12、盐酸：乙醇 = 1：2.44：3.12 步骤 加盐酸，降温至7-9 搅拌、压入成盐物 12-18进行结晶分层 静置分出氯苯母液（洗涤脱水后套用） 加乙醇，控温32-34反应5h 3h后测酸含量，酸度控制在2.5-3.5%,反应毕，降温至28，停止搅拌 静置，分离酸性母液 加入40-50的温水搅拌得缩醛 抽出缩醛，于33-36 保温反应0.5h 冷至-3 ，离心分离 3、反应条件及影响因素 酸度和用量的影响 强酸下反应,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,4、注意事项 （1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品，应适量补加盐酸（按1：1补加） （2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐

13、析的办法或增加洗涤次数 （3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙酰化,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,1、工艺原理 硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐 先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防止双分子缩合反应,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,2、工艺过程 配料比 水解物：醋酸酐：醋酸钠=1：1.08：3.8 步骤 加母液冷至0-3 ，加入水解物 搅拌，加入醋酐 在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液 在18-22 反应1h，测反应终点。 冷却至10-13 ，析出晶体，过滤，常温水洗 在10 下

14、用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,10 以下的清水冲洗至pH=7 甩干称重交缩合岗位。滤液回收醋酸钠 终点测定 3、反应条件及影响因素 （1）pH pH过低，反应物会进一步缩合 pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合 （2）加料次序和加乙酸钠的速度 加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒 严格控制加醋酸钠的速度,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,4、注意事项 先加醋酸酐，再加醋酸钠 水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度 乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。 乙酰化物应避

15、光贮存,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,1、工艺原理 碱催化 乙酰化物的-氢以质子形式脱去，生成碳负离子,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,若碱性太强则脱去两个氢，生成双缩合物 副反应 pH过低，不反应 保持弱碱性pH7.5-8 缩合产物是DL-外消旋体,2、工艺过程 配料比 乙酰化物：甲醛：甲醇 = 1：0.51：1.25 步骤： 加入甲醇、甲醛，搅拌，温水调至28-33 加入事先调成糊状的pH为7的乙酰化物 加适量碳酸氢钠调pH7.6-7.8 升至30 时计时，40min内升至42-45 （48 ） 取样观察晶型：针状消失，只有长方柱状（终点） 降温、过滤、低温水洗涤、干燥,七 对硝

16、基-乙酰氨基-苯乙酮的制备,3、反应条件及影响因素 （1）酸碱度对反应的影响 pH过低，不反应 pH过高，生成双缩合物 （2）温度的影响 过高，甲醛挥发 过低，甲醛聚合 （3）甲醛含量的影响 含量直接影响反应。36%以上的甲醛为无色透明液体 若有混浊，表示有聚醛存在,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,4、注意事项 控制pH7.5-8。调pH要迅速，准确 反应温度自然上升，终点温度不得低于38 若甲醛出现混浊，必须回流解聚，方能使用 测反应终点不到时，应酌情补加甲醛 以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合为止，这5步无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成 收率为84-8

17、5.5%,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,1、工艺原理,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,异丙醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基 主要副产物,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,2、工艺过程 配料比 缩合物：铝片：异丙醇铝：三氯化铝：盐酸：水：10%NaOH = 1：0.23：3.62：0.19：4.76：1.26：适量 （1）异丙醇铝的制备 加洁净干燥的铝片 加三氯化铝、和异丙醇 加热回流，2h后温度升至130 左右 停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇 继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。

18、所制溶液压入还原反应罐,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,（2）还原反应 异丙醇铝/异丙醇溶液冷却至35-37 搅拌15分钟左右，加三氯化铝 维持温度44-46 反应1h 使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝 将缩合物抽入反应罐 60-62 反应4h （3）水解 将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中 搅拌，热水调温至70-73 ，保温0.5h,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,减压蒸出含水异丙醇 稍冷，加入上批的“亚胺物”和浓盐酸 升温至76-80 ，反应1h 同时减压回收异丙醇 冷至3 ，保温10h左右，结晶 过滤，母液回收铝盐 （4）中和 将“氨基

19、醇”盐酸盐加少量母液溶解 分离除去液面的红棕色油状物 加碱液中和至pH7.6-7.8，析出氢氧化铝,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,活性炭50脱色，过滤 滤液用碱中和至pH9.5-10 冰盐水冷冻至3 左右，析出混旋氨基物 母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐 还原、水解、中和三步收率为86% （5）回收 将母液和洗液送至回收釜，调温35-40，pH9.5-10 滴加苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物 将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜 搅拌升温至90 ，保温反应6h,八、DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,同时减压回收苯甲醛 降温至40-45 ，冰盐水

20、冷至3 ，10h，过滤 得氨基物盐酸盐 3、反应条件和影响因素 （1）水分对反应的影响 制备异丙醇铝时，水分能引起异丙醇铝的水解 不利于还原反应 （2）异丙醇用量对反应的影响 还原反应是可逆反应，异丙醇过量有利于正反应 起溶剂作用,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,4、注意事项 异丙醇铝必须新鲜配制，否则影响收率。 三氯化铝吸水性极强，放热剧烈，严禁一次倒入釜内，造成喷料伤人。 异丙醇铝制备和还原反应必须无水条件（0.2%以下） 异丙醇铝制备和还原反应必须控制温度，温度过高会使反应剧烈，产生大量氢气，易引起爆炸着火。 异丙醇铝/异丙醇溶液静置前必须保持正常回流，温度不低于

21、80 ，静置后抽料温度不低于70 ,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,1、工艺原理 （1）利用形成非对映体的拆分法 优点 纯度高，操作方便，易于控制 缺点 成本高,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,（2）诱导结晶法 条件 必须是消旋混合物 消旋体的溶解度必须大于任一单旋体的溶解度 特点 原材料消耗少、设备简单 拆分收率较高，成本低廉 缺点 光学纯度较低 工艺条件控制麻烦,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,2、工艺过程诱导法 配料比 DL-氨基物：L-氨基物：36%盐酸 = 1：0.14：0.45 步骤 在稀盐酸

22、中加入DL-氨基物和L-氨基物 升温至60 溶解完全 活性炭脱色过滤 降温至35 ，析出L-氨基物，过滤 重复操作 母液循环套用,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,粗制D-氨基物，酸碱处理、脱色精制 在pH9.5-10析出精制品，甩滤、洗涤、干燥 收率：94.5%-95% 3、反应条件的影响 （1）拆分母液配制对拆分的影响 要选用含量高，结晶好、色泽好的氨基物盐酸盐或混旋氨基物、右旋氨基物 （2）连续拆分次数对拆分的影响 连续拆分60-80次脱色一次并调整配比,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,4、注意事项 拆分时真空度必须保持在0.07MPa以上，蒸汽压保持在0.05MPa以上，内温不得高于68 ，低温水应保持在10-18 之间，总体积控制在1600-1660L之间。 氨基物不稳定，遇空气易氧化，故不能混入金属杂质。,十、氯霉素的制备,工艺原理 二氯乙酰化,十、氯霉素的制备,辅助反应 副反应,十、氯霉素的制备,2、工艺过程 配料比 精制D-氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇 = 1:0.75:1.61 步骤 二氯乙酸甲酯的制备 搅拌