单克隆抗体药物的临床前研发ppt课件

1、.,单克隆抗体药物的临床前研发,.,背景知识,大分子药物生物制药,始于1982年用重组DNA技术进行生物合成的人胰岛素(rHI), 51ppt模板网 搜集整理,举例 激素 (胰岛素，胰高血糖素，生长激素) 造血生长因子(Erythropoietin, colony stimulating factors) 干扰素 (Interferons-, -, -) 白介素 (Interleukin-2) 疫苗 (Hepatitis B surface antigen) 肿瘤坏死因子 治疗用酶 单克隆抗体,来源于细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞等各种表达体系,.,研发流程,靶点的发现与选择,单克隆抗体

2、的制备,药效筛选,药动评价,临床试验,.,靶点的发现和选择,集中在细胞死亡通路、血管生成、细胞周期调控信号转导等方面 例如： CD20 :表达于B细胞和成熟B细胞，调节B细胞增殖、分化；在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达 抗CD20单抗可用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤 单抗药物工作机理： 抗体依赖性细胞介导的毒作用( antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 补体依赖性细胞毒作用( complement dependent cytotoxicity, CDC) 中和细胞因子,.,单抗药物作用机理,.,经典靶点,.,单克隆抗体的制备,

3、抗体的人源化 嵌合抗体：应用DNA 重组技 术将小鼠抗体基因上的可变区与人抗体基因的恒定区重组, 再将重组后的基因导入骨髓瘤细胞中表达 CDR 移植抗体（改型抗体）：进一步用人的编码构架区( FR) 替代鼠FR, 形成更为完全的人源化抗体, 即除了3 个CDR 是鼠源的外, 其余全部是人源结构 完全人源化抗体：1、噬菌体抗体库技术；2、转基因小鼠技术,.,.,药效筛选,特异性与亲和力鉴定：ELISA, WB, FACS, IHC, IP 等,功能鉴定： ADCC, CDC, 中和细胞因子,by抗体生产部门,by药效部门,.,ADCCLDH release,药效筛选,.,CDC-CTG,药效筛选

4、,.,cell proliferation and antibody neutralization,药效筛选,.,评估ADA是否会影响药效,药动评价,Pharmacokinetics, PK,Anti-drug antibodies, ADA,Neutralizing Anti-drug antibody, NAb,cell-based,non-cell-based,主要评估血清中药物水平，不被肾脏清除，半衰期长；单抗的主要代谢结果是降解为肽段和氨基酸，无需进行生物转化研究,评估免疫原性，是否产生ADA,.,间接法ELISA建立流程,.,优化案例,使用标准品建立实验时，假设二抗工作浓度已经确定，不同抗原浓度与一抗浓度正交实验,.,MSD旗下明星药物，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症 热门靶点：免疫检查点（Immune Checkpoint）如 PD-1、PD-L1、CTLA-4、Tim3、LAG-3、VISTA等,KeytrudaFDA批准的第一个程序性死亡受体-1（PD-1)单抗, 51