药剂学-第三章-药物溶解与溶出及释放课件

1、药物溶解与溶出及释放,1,学习交流PPT,药物溶液的形成理论,2,学习交流PPT,本章 内容提要,1,2,3,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的性质与测定方法,3,学习交流PPT,内容提要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。,4,学习交流PPT,第一节 药用溶剂的种类和性质,

2、药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有： 1.注射剂； 2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等； 4.高分子溶液。,5,学习交流PPT,一、药用溶剂的种类,（一）水 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。 （二）非水溶剂 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,6,学习交流PPT,1.醇类：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。

3、2.二氧戊环类：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。 3.醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。,7,学习交流PPT,4.酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。 5.酯类：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。 6.植物油类：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。 7.亚砜类：如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,8,学习交流PPT,二、

4、药用溶剂的性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。 溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 （一）介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。,9,学习交流PPT,一些溶剂的介电常数（20）,10,学习交流PPT,物质的溶解性与溶剂介电常数,11,学习交流PPT,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是

5、表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数(solubility parameter),Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。 Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。,两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT；,i=(Hv-RT)/ Vi1/2,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,12,学习交流PPT,第二节 药物溶解度与溶出速度,溶解度(solubil

6、ity)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 有两种表示方法： 1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。,（一）药物溶解度的表示方法,13,学习交流PPT,例如：咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。 各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极

7、易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,14,学习交流PPT,15,学习交流PPT,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。 对新化合物而言更有意

8、义。,16,学习交流PPT,1.药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法为：,在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,17,学习交流PPT,直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。,特性溶解度测定曲线,18,学习交流PPT,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多

9、是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,19,学习交流PPT,平衡溶解度的测定曲线,A,20,学习交流PPT,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行； 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,21,学习交流PPT,1.药物溶解度与分子结构-相似相溶 氢键对药物的

10、溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度 非极性溶剂中的溶解度,22,学习交流PPT,2. 溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。 水合作用于离子大小、表面积也有关 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。,23,学习交流PPT,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解

11、速度比结晶型的大。,3.多晶型的影响,4.溶剂化物,在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。,24,学习交流PPT,药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,25,学习交流PPT,括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型,26,学习交流PPT,对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1100nm时溶解度随粒径减少而增加。 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。,5.粒子大小的影响,27,学习交流PPT,6. 温度的影响,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0

12、，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式（3-2）为： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分别在温度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。,28,学习交流PPT,（1）pH值的影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0),7. pH值与同离子效应,（2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大

13、小的决定因素。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,弱酸沉淀析出的pH,弱酸溶解时的最高pH,29,学习交流PPT,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。,8.混合溶剂的影响,30,学习交流PPT,在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolv

14、ency)。 潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，改变混合溶剂极性，有利于药物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。,8.混合溶剂的影响,31,学习交流PPT,（1）加入助溶剂： 助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。,9.添加物的影响,32,学习交流PPT,助溶剂常分为两大类： 某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。 酰胺类化合物，如乌拉

15、坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,33,学习交流PPT,常见的难溶性药物与其应用的助溶剂,34,学习交流PPT,35,学习交流PPT,（2）加入增溶剂： 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。,9.添加物的影响,36,学习交流PPT,每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： 可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受

16、到了保护； 防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故。,9.添加物的影响,（2）加入增溶剂：,37,学习交流PPT,增溶剂的种类：种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ；对极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。 非离子型阳离子型阴离子型,影响增溶的因素：,药物的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。不饱和S饱和S。解离度、多组分药物影响 加入顺序：一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。 增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变

17、混浊。,38,学习交流PPT,增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶。 助溶：通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等。 潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物溶解度的最大值。,增加溶解度的方法-增溶作用与增溶剂,39,学习交流PPT,盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类。 分子中引入相关基团 晶型：无定型无水物水合物。,增加溶解度的方法-盐型和晶型,40,学习交流PPT,增加溶解度的方法-固体分散体,41,学习交流PPT,增加溶解度的方法-固体分散体,42,学习交流PPT,增加溶解度的方法-固体分散体,43,学习交流PPT,增加溶解度的方法-固体分散体,

18、44,学习交流PPT,增加溶解度的方法-固体分散体,45,学习交流PPT,增加溶解度的方法-固体分散体,46,学习交流PPT,增加溶解度的方法-固体分散体,47,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,48,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,49,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,50,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,51,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,52,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,53,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,54,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,55,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,56,学习交

19、流PPT,增加溶解度的方法-包合物,57,学习交流PPT,增加溶解度的方法-包合物,58,学习交流PPT,增加溶解度的方法-纳米化,原理：减少粒径 方法：粉碎法（球磨机、气流粉碎） 纳米结晶法 沉淀法,59,学习交流PPT,二、药物的溶出速度,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。 溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C),（一）药物溶出速度的表示方法,当Cs C时 (C0.1Cs ),dC/dt = KSCs,S 不变,dC/dt

20、=,此时的溶出条件称为漏槽条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。, 为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。,60,学习交流PPT,根据Noyes-Whitney方程分析： 1.固体的表面积：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。 2.温度：温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增

21、强、粘度降低，溶出速度加快。,二、药物的溶出速度,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,61,学习交流PPT,3.溶出介质的性质：常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同PH的缓冲液或加入少量表面活性剂。 4.溶出介质的体积：溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。 5.扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。 6.扩散层的厚度：扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。,62,学习交流PPT,第三节 药物溶

22、液的性质与测定方法,半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。 渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。 1Osm是6.0221023个粒子在1L水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。,63,学习交流PPT,用冰点降低法可间接求得渗透压（P42）。 渗透压比率：供试品与0.9% NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。 渗透压比=OT/OS 式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度； OS测得标准液0.9

23、% NaCl溶液的渗摩尔浓度。 渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,64,学习交流PPT,（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定,毫渗透压摩尔浓度比=QT/QS QT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；QS-测得标准溶液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。,渗透压等于1时为等渗溶液 渗透压大于1时为高渗溶液 渗透压小于1时为低渗溶液,65,学习交流PPT,测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计测定。 测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。,（四）等张溶液,是指溶液的张力与红细胞张力相

24、等，也就是药物溶液与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常，红细胞在该溶液中不发生溶血。,66,学习交流PPT,1.生物体内的不同部位的pH值 血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4； 一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,67,学习交流PPT,人体各种组织液及排泄物的pH值,68,学习交流PPT,2.药物溶液的pH值 药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配

25、制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。 注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68。 采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。,（一）药物溶液的pH值,69,学习交流PPT,3.药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。,（一）药物溶液的pH值,70,学习交流PPT,1.解离常数 pKa值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa值越大，碱性越强；,（二）药物的解离常数,药物的酸碱度按pKa值可分为四级：,药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激

26、性都与药物的酸、碱性有关。,解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。,71,学习交流PPT,常见药物的解离常数（25）,72,学习交流PPT,药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。 测定方法： 最大气泡法 吊片法 滴重法,三、药物溶液的表面张力,73,学习交流PPT,滴体积法（或滴重法） 测定装置如图。滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积V（或称量滴出液体的重量）。,74,学习交流PPT,滴体积（滴重）法也适用于液液界面张力的测定。为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积（或称重），就可由上式计算出液液界面张力。,75,学习交流PPT,药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。 粘度有动力粘