药物化学1-解热镇痛药和非甾体抗炎药

1、解热镇痛药和非甾体 抗炎药,本章主要内容,第一节解热镇痛药 第二节非甾体抗炎药,Page 257,第一节解热镇痛药,Antipyretic Analgesics 解热镇痛药的 作用 解热 使发热的体温降至正常 镇痛 对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢， 使发热的体温降至正常。 对正常的体温无影响,解热镇痛 药的作用部位,作用于外周抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用,作用靶点,前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理： 抑制Prostaglandine的生物

2、合成 实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相关。,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位外周-中枢 作用靶点环氧酶-阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,分类（结构）,水杨酸类（阿司匹林*） 苯胺类（对乙酰氨基酚*） 吡唑酮类（安乃近） 发现都较早 临床上应用的时间较久,水杨酸类：阿司匹林,结构和化学名 Aspirin 乙酰水杨酸 2-乙酰氧基苯甲酸 （2-Acetoxybenzoic acid）,发现-早期历史,在公元前五世纪Hippocrates（希波克拉底） 描述了咀嚼

3、柳树皮可以减轻疼痛,发现-早期历史,在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。,发现 -水杨酸,1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路,发现-水杨酸,不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床,发现,乙酰水杨酸于1853年被合成 在1898年开始药用。,合成,杂质Salicylic Acid,未反应的原料 产品储存水解产生Salicylic Acid,“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应,过敏性杂质,合成

4、中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,水解及产物的变化,水解生成Salicylic Acid， Salicylic Acid较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。,水杨酸的氧化,代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物， 并以此从肾脏排出体外,Aspirin的代谢途径,作用,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关

5、节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶COX抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用,是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,不良反应,对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,Aspirin衍生物,双氟尼柳: 因不含有乙酰基，为可逆

6、性 抑制，对血小板功能影响较小。镇痛 作用可长达812小时,双氟尼柳,贝诺酯,前体药物，到体内分解成乙酰水杨酸与对 乙酰氨基酚。解热镇痛作用增强，又具抗 炎作用，对胃刺激性下降。,构效关系,苯胺类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。,苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋

7、白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。,对乙酰氨基酚,Paracetamol 扑热息痛 N-（4-羟基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）,良好的解热镇痛

8、作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等， 毒性低于Phenacetin。,合成,苯胺类药物的代谢,代谢与不良反应,与Aspirin比较,解热镇痛作用与Aspirin相当 无抗炎作用 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。,主要学习内容,重点药物阿司匹林和扑热息痛 药物的合成 药物代谢与毒性,第二节非甾体抗炎药,炎症：风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎 机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等,前列腺素与发热、疼痛，炎症有着密切的关系，前列腺素是 产生炎症的介质，大多数的解热镇痛药(除酰化苯胺类)都可 以通过影响前列

9、腺素的生物合成而起抗炎作用。临床上侧重 于风湿性，类风湿性关节炎等症的治疗。随着人口老龄化亦 将对此类药物有更大的需求。,解热镇痛药,除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 但长期和大量使用有胃肠道反应,始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,甾体抗炎药,氢化可的松,醋酸氟氢可的松,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,Page 259,吡唑酮类：羟布宗 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 苯乙酸类：双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,分为六个结构类型：,一、吡唑酮类,吡唑酮

10、类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近。,安乃近,在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症，需慎用 水溶性大，可以制成注射剂,3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。

11、 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,二、邻氨基苯甲酸类,又称为灭酸类药物， 60年代发展推广起来的非甾类消炎镇痛药。 具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，贫血等不良反应，此类药已少用。,甲芬那酸,采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点,三、吲哚乙酸类,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来

12、源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,Indometacin的合成,吸收与代谢,口服吸收迅速 23小时血药浓度达峰值 与血浆蛋白高度结合（97%） 酸性物质（pKa=4.5） 代谢失活， 大约50%为去甲基衍生物 10%与葡萄糖醛酸结合

13、,代谢,结合 水解 脱甲基,作用,强力的镇痛消炎药 约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,作用机理,不是对抗5-羟色胺 而是抑制Prostaglandins的生物合成,舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐 受性较好；,5-位的甲氧基可被-F取代 吲哚环N= 可被-CH= 代替,四、苯乙酸类,代表药：双氯芬酸钠,区别甲氯芬那酸,抗炎、镇痛和解热作用很强。 镇痛活

14、性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍 药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小 是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,双氯芬酸钠,双氯芬酸合成,1985年在英国首次上市了依托度酸(etodolac)，对环氧化酶具有抑制作用，对胃肠道刺激较其他非甾类抗炎药轻且短暂，有较强的镇痛作用。除用于风湿性、类风湿性、骨性关节炎外，还可用于术后止痛。,萘丁美酮芳基乙酸前药,萘丁美酮(nabumetone) 为前体药物，1985年上市。口服后在十二指肠被吸收，经肝脏转化为主要活性代谢物 6-甲氧基-2-萘乙酸，对花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶和酯氧化酶有双重抑制作用。

15、,Page 270,芬布芬,芬布芬(Fenbufen) 具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。,Page 271,五、芳基丙酸类,是一大类药物，已上市的药物有数十种,布洛芬,异丁芬酸,Page 271,20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。 发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,布洛芬,作用增强 副作用降低,布洛芬与萘普生,布洛芬是非甾类抗炎药的发展的一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。

16、萘普生作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药,布洛芬(Ibuprofen),化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸 性质： 1)布洛芬为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，分子结构中有羧基，易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液。 2)布洛芬分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，S(+)异构体的活性强于R(-)异构体。在体内代谢过程中，部分R(-)异构体转变成S(+)异构体。供药用为其外消旋体。 用途：芳基丙酸类非甾体抗炎药。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。,布洛芬的合成,早期合成路线,布洛芬的合成,由于Darzen缩合所需大量溶剂和缩合剂，回

17、收分馏占用设备多，耗能也大，成品精制繁琐，产量扩大较为困难。布洛芬专利期过后，采取加氢还原，羰基化，分馏精制成品的简捷工艺方法，此项新技术的应用已使世界布洛芬的产量迅速扩大，售价下降。,美国Ethyl公司在1993年发明 了用异丁基苯乙烯经催化加成、 羰基化合成布洛芬的新工艺，收率高达95%，它与赫斯特公 司由异丁基苯乙酮合成布洛芬的工艺相比，由二步无水高压 反应转为一步含水的高压反应，具有温度更易控制，成本更 低的优点。,美国Ethyl公司在1993年发明 了用异丁基苯乙烯经催化加成、羰基化合成布洛芬的新工艺，收率高达95%，它与赫斯特公司由异丁基苯乙酮合成布洛芬的工艺相比，由二步无水高压反

18、应转为一步含水的高压反应，具有温度更易控制，成本更低的优点。,布洛芬的合成,萘丁美酮的合成,不适合工业化,萘丁美酮的合成,副产物多,萘丁美酮的合成,萘丁美酮的合成,SmithKline公司专利,Alfa公司专利,萘丁美酮的合成,萘丁美酮的合成,六、苯并噻嗪类,又称昔康类（Oxicams） 基本结构：1，2-苯并噻嗪,杂环或芳杂环,-CH3活性最强,吡罗昔康 (Piroxicam ),舒多昔康 (Sudoxicam),伊索昔康 （Isoxicam）,美洛昔康 （Meloxicam）,噻吩昔康 （Tenoxicam）,以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。,呈弱酸性 半

19、衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h 胃肠道刺激性较小,吡罗昔康,化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。 性质：吡罗昔康的分子结构中含有烯醇羟基，溶于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。 用途：吡罗昔康为非选择性环氧合酶抑制剂，半衰期较长（3645小时）。本品用于类风湿性和风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、腰肌劳损、肩周炎、术后及创伤后疼痛，也可用于急性痛风的治疗。 。,吡罗昔康合成,非选择性 NSAIDs副作用,七、 COX-2选择性抑制剂,抗炎药物治疗炎性疾病的机制曾长期未明。 在1971年，Vane和其同事发现，

20、阿司匹林类NSAID是通过抑制氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane还提出，用NSAID所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。,在此后20多年中，人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应，尤其在药物的剂型上改进很多，出现了如栓剂、肠溶剂、缓释剂、肠溶微粒、复方制剂和载体药等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药也取得不少进展。所有这些努力，都将使同类药物在普通剂型基础上，向更高疗效和更低不良反应的新剂型推进了一大步。然而，各种抗炎药物的抗炎机制未变，且伴随疗效出现的或轻或重的不良反应依然

21、存在。,1991年，Herschman和Simmono发现环氧化酶-2(COX-2)的第2种同功酶。此后的许多资料证实，动物COX-2表达在炎性组织，并受糖皮质激素调节。看来COX-2可作为NSAID的靶。相反，COX-1受抑制可用来解释NSAID引起的一些不良反应。因此，诱导性COX-2的发现，引出研制选择性COX-2抑制剂的新趋势。,COX-1和COX-2,COX-1为结构酶，表达在大多数组织中(胃、肾、血小板和内皮细胞)，实施生理性管家功能，参与合成正常细胞活动所需的前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃粘膜，维持肾血流量，及调节血小板聚集。 COX-2为诱导酶，表达在单核、巨噬细胞，滑膜

22、细胞，软骨细胞，成纤维细胞和内皮细胞等。在正常情况下COX-2表达极少或无。当受炎性因子诱导时，即产生大量COX-2，并促使合成大量前列腺素，引起炎症反应。 两种酶的结构、分布和调节均不同，但二者有60%的氨基酸序列有同源性。,COX-1和COX-2的结构,COX-1和COX-2都已用基因工程表达出来，并通过X衍射测定其机构,COX-1,COX-2,COX-1和COX-2的结构,塞来昔布与COX-1和COX-2的结合,选择性抑制COX-2的选择性，消炎解热缓解炎症诱致的疼痛，没有 肠胃道副作用，也不抑制肾脏合成前列腺素。罗非昔布对患者的 解热作用与布洛芬相当，但对胃粘膜或十二指肠粘膜的损伤远比 布洛芬轻。,每天口服1次100mg 或200mg,2005退市,“万络” 风波： 事因： 2004