系统性血管炎PPT课件

1、原发性血管炎,-ANCA相关性血管炎,1,.,内容,原发性血管炎,ANCA相关性血管炎,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断的进展,研究进展,治疗进展,2,.,原发性血管炎定义,：一类以血管壁炎症及坏死为基本特征的疾病。,Product,狭窄、闭塞、血管瘤,供血不足、出血或梗死,肺、肾主要受累器官,3,.,原发性血管炎分类,中等大小血管血管炎,小血管血管炎,1993年Chapel Hill Consensus Conference,大血管血管炎,巨细胞（颞）动脉炎,多发性大动脉炎,结节性多动脉炎 （PAN）,川畸病 （Kawasaki Dis.）,Wegeners肉芽肿（WG）,嗜酸

2、性肉芽肿性多血管炎 (CCS）,显微镜性多动脉炎(MPA）,过敏性紫癜,原发性冷球蛋白血症性血管炎,皮肤白细胞碎裂性血管炎,4,.,分类：2012，Chapel Hill Consensus Conference,原发性血管炎分类,1.大血管血管炎： 巨细胞（颞）动脉炎 多发性大动脉炎 2.中等大小血管血管炎： 结节性多动脉炎（PAN） 川畸病（Kawasaki Dis.）,3.小血管血管炎（ AAV ）：,1.WG-GPA 2. CSS-EGPA 3.MPA,抗肾小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA 性血 管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎 （HUV）,免疫复合物性小血管炎,ANCA 相关性

3、血管炎,5,.,2012，Chapel Hill Consensus Conference,原发性血管炎分类,4.变异性血管炎: 白塞病和科根综合征,5.单器官受累的血管炎: 原发性中枢神经系统血管炎、SVV等,6.系统性疾病相关的血管炎: SLE、RA等,7.可能的病病原学相关的血管炎：,肿瘤、感染性疾病、淋巴细胞增殖性疾病、骨髓异常增生综合征、IgG4 相关性疾病、某些药物等,中华风湿病学杂志2014 年 6 月第 18 卷第 6 期 P261-364,http:/www.i-,6,.,血管炎？,不明原因的系统性病变 组织血管缺血的症状,完整的病史及体格检查,评估系统累及的程度 尿常规，血

4、Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声,血清学检查 ANAs，RF，CH50, 冷球蛋白， 肝炎抗原，ANCA， APL，LAC,符合诊断标准？,明确诊断？,No,治疗,Yes,血培养，活检，经食道 心脏超声，血管造影,No,原发性血管炎诊断,7,.,ANCA相关性血管炎,8,.,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,9,.,我国ANCA相关小血管炎的特点,我国发病情况 80年代认识不足 90年代后期逐年增加 北大医院近5年诊断1000例,认识水平提高 方法学的改进,10,.,ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成与纬度相关 北欧

5、：GPA 南欧：MPA 亚洲中国与日本：MPA 疾病构成-北大医院 GPA: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） EGPA: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原-北大医院 MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,MPA 79.1%,20.4%,0.5%,G

6、PA,EGPA,11,.,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人 老年人vs中青年 抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0% MPA：79.8% vs. 50.4 GPA：18.2% vs. 37.8% 肺受累重：发病和继发感染 年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,12,.,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重 发病至ANCA检测的时间 均数237.6 （3-1460）天 中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊 11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累

7、,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,13,.,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？ 提高认识，综合诊断思维 临床和病理表现 熟悉诊断标准 规范化的ANCA检测,14,.,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,15,.,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年为主

8、 非特异性表现 发烧、乏力、体重下降 多脏器受累 -皮肤、肌肉骨骼、肾脏、呼吸系统、神经系统 实验室检查 -ANCA阳性、肺部影像学、肾脏活检有特征性,临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者,16,.,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 易误诊为CRF 免疫病理和电镜 Pauci-immune? 光镜 襻坏死 新月体形成 病变不平行,17,.,肺受累的表现,90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿,18,.,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累，问诊 眼 “红眼病”、畏

9、光流泪、视力下降 耳： 中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄,19,.,其他脏器受累,外周神经系统：约50% 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎,20,.,皮肤损害,MPA,EGPA,21,.,22,应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎,应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常,陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231,5年后成功停药, 8年后复发,.,实验室检查,一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，

10、WBC和PLT高 C3正常或偏低 特异性指标-ANCA IIF + ELISA 诊断，指导治疗，判断复发,23,.,抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）,中性粒细胞,IIF,c-ANCA(胞质型) ELISA：PR3-ANCA,p-ANCA(核周型) ELISA：MPO-ANCA,IIF检测ANCA阳性者对于进一步测定PR3抗体及MPO抗体有助于小血管炎的诊断及鉴别,24,.,25,.,26,.,27,.,结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断 单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大 ANCA阴性不能排除ANCA-相关的血管炎 持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗 ANCA转阴性

11、后对变成阳性，要警惕疾病复发,ANCA临床意义,28,.,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,29,.,美国1990年GPA分类诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 胸片示结节，固定性浸润或空洞 尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为GPA cANCA/抗PR3抗体阳性？,（临床表现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者， cANCA 阳性，病理检查呈坏死性肉芽肿）,30,.,1990年美国MPA诊断标准(尚不统一),体重下降4kg 网状青斑 睾丸痛或压

12、痛 肌痛、无力、腿肌压痛 单或多神经病变 舒张压90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV标记阳性 动脉造影异常 活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,对于不明原因发热、肺脏受累、肾脏受累的中老年人需考虑MPA。对于考虑该病的患者绝大部分ANCA阳性,主要是p-ANCA阳性,上呼吸道症状少见,31,.,1990年变应性肉芽肿性血管炎（EGPA),1.哮喘 喘鸣史或呼气时有弥漫性高调啰音 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 （不包括固定浸润影） 鼻旁窦炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊

13、断,32,.,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现 非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 多脏器受累 符合诊断标准？ 病理学证据：金标准 ANCA pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,综合分析，一元论？,33,.,如何判断病情活动？,临床病理表现 BVAS积分 高滴度的ANCA 其它指标 ESR，CRP（+）,34,.,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63） 全身非特异性表现（3） 皮肤（6） 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃肠道（9） 肾脏（12） 神经系统（9）,耳鼻喉 无0 鼻分泌物/鼻堵2 鼻窦炎2 鼻出血4 鼻痂4 外耳道

14、溢液4 中耳炎4 新发听力下降/耳聋6 声嘶/喉炎2 声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,35,.,判断复发？,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ 症状与首次发病一致：70% 降钙素原 ANCA 重新阳性或滴度4倍升高 ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,36,.,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,37,.,诱导缓解治疗（初始治疗） 应力求达到完全缓解（强化免疫抑制治疗） 维持缓解治疗 目标则为长期控制复发，尽可能减少治疗药物带来的毒副反应和长期保护肾功能。 复发治疗,38,.,

15、诱导缓解治疗,1.糖皮质激素和CTX 2. 糖皮质激素联合 MTX 3.抗B 细胞的生物制剂( Rituximab) 4.MP冲击的适应症 5.血浆置换,39,.,诱导治疗：,强的松 剂量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 维持 CTX 口服：2-3mg/kg d 静滴：0.5-1.0g/m X 6 或者2周/次 x 6 上述剂量直到病情缓解,一线治疗方案,40,.,口服激素联合口服CTX,一线诱导缓解治疗方案 缓解率8590% 完全缓解：75% 时间 3-12个月，少数需要2年 CTX毒副作用大,2003 UpToDate 6/03,41,.,MP冲击的适应症 新月体性肾炎 纤维

16、素样坏死 肺出血 0.5g/d x 3,血浆置换(PE)的适应症 合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析 血浆置换有助于ARF患者脱离透析,PE vs. MP: 69% vs 49%,42,.,血浆置换-Hammersmith,RCT 48名ANCA相关小血管炎伴ARF Scr500但不用透析 依赖透析 随机分为两组 药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d 药物+PE，每次4L，至少4次,Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763,43,.,其他诱导缓解治疗方案,1.糖皮质激素联合 MTX 可以应用临床较轻的患者，且

17、Scr 177 mol /L，尤其适合于应用CTX 有禁忌者。 2.抗B 细胞的生物制剂( Rituximab) 应用每周静脉点滴 Rituximab)( 每周375 mg /m2，4 周) 其疗效也不逊于口服CTX 疗法。,44,.,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因 激素 vs 细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？ 机会性感染，类似免疫缺陷？ 真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？ 复方新诺明？2# Biw,45,.,卡氏肺囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw） 甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)是两

18、种药物按1:5比例联合应用。,Arthritis 349:36-44,维持缓解治疗：AZA,52,.,诱导缓解治疗（3-6m） CTX：2mg/kg/d x 3-6m Pred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d 维持治疗1（-12m）-分组 CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m AZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m Pred: 10mg/d 维持治疗2（-18m） AZA: 1.5mg/kg/d Pred: 7.5mg/d 随访18个月 研究终点：复发,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累计9-27g,CTX再累计9

19、-27g,53,.,研究结果： 144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,54,.,EUVAS-NORAM研究,(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate) RCT研究，无肾脏受累 强的松：1mg/kg/d, 4w MTX：1525mg/w，12个月 CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/d CTX累积至少20

20、g 12m时停药，观察到18个月 研究终点：诱导缓解率,Lancet 2004,维持缓解治疗：MTX,55,.,初步结果 6个月的缓解率相似 MTX：83% CTX：84% MTX的复发率高,56,.,关于MTX用于维持期的总体评价,可以应用于维持治疗 限于Scr177mol/L者 补充叶酸。,维持缓解治疗：MTX,57,.,德国的临床观察,12例WG 莱氟米特维持（3050mg/d）缓解 随访15（1224）个月 11例保持缓解 活动积分进一步下降 c-ANCA滴度下降,Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,维持缓解治疗:莱氟米特,5

21、8,.,维持缓解的持续时间,一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年 EUVAS正在进行REMAIN研究 是否需要将维持治疗延长到4年,59,.,治疗总结,激素和CTX为一线方案 不推荐单独使用激素 激素应及时减量 激素联合MTX可以用于轻型患者 血浆置换有助于ARF患者脱离透析,60,.,注意卡氏肺囊虫感染 CTX: 0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年 CTX维持缓解减少复发，鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用 除CTX外，维持缓解治疗证据最为充分的是AZA（硫唑嘌呤）,治疗总结,61,.,复发的治疗,缺乏循证医学证据。建议： 病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date,62,.,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,63,.,研究进展,天然自身抗体 补体活化 药物诱发的血管炎-