肿瘤分子标记.ppt

1、肿瘤转移的分子生物学基础中山大学基础医学院生物化学系表示，肿瘤传播是恶性肿瘤的生物学特征之一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。第一，肿瘤转移的基本过程，肿瘤转移是多阶段、多样化的复杂过程，是多阶段瀑布过程。(1)原发性肿瘤增殖和扩张，增殖导致肿瘤内部压力增加，抑制接触和增殖，是肿瘤细胞转移的基础，(2)肿瘤血管的形成，当肿瘤超过12毫米时，新生血管的形成对维持生长至关重要。宿主毛细血管网进入肿瘤组织。这是血管生成刺激因子和抑制因子共同调节的结果。(3)肿瘤细胞脱落进入基质，肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘合力的下降密切相关。恶性肿瘤细胞中E-钙黏附素的表达减少。癌细胞表面负电荷高，与钙离子

2、结合能力下降，腿颗粒发育不全也与此有关。癌细胞可以产生水解ECM的多种酶。定向迁移在癌细胞侵袭过程中起着重要作用。细胞运动为许多正常的生命活动肿瘤细胞具有类似于白细胞的运动方式，(4)进入脉管系统，肿瘤血管为侵犯基质的玻璃肿瘤细胞进入循环系统提供了条件。肿瘤组织的血管和正常血管的差异是显著的。(5)癌细胞形成，进入循环的癌细胞大部分死亡。转移力高的细胞必须在循环中徐璐聚集，形成小的癌栓，才能抵抗脆弱的因素。(6)肿瘤细胞锚定，肿瘤细胞-血小板簇和靶器官内皮细胞的粘附及内皮细胞表面锚定。小脉管的癌栓切断也是锚的方式。影响粘附的因素：碳氢和选择性透明酸分解酶受体CD44v和整合素，(7)逃逸循环系

3、统，肿瘤细胞诱导脉管基底膜的分解和渗透。肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质的迁移。(8)转移后结果，侵犯靶器官的肿瘤细胞必须形成转移瘤，进行性生长，才能真正完成转移。转移转移转移性转移的休眠(黑色素瘤，乳腺癌切除后多年复发)在G0期避免气体杀伤作用。分裂和死亡在动态平衡中。肿瘤血管形成不足；正常机体免疫功能状态。第二，肿瘤转移的分子生物学基础，(1)基因调控下的肿瘤转移与基因促进和基因抑制的不平衡有关。不是所有的肿瘤都有转移表型，同一肿瘤细胞的个人转移能力也不同。促进肿瘤转移的基因和与肿瘤转移相关的基因有多种，但还在严格转移的基因ras基因的基本生物学特性IV型胶原酶、组织蛋白酶、与细胞运动相关的细

4、胞因子、CD44v:肿瘤转移促进基因CD44在细胞外基质中广泛分布，透明质酸、血管内皮细胞的粘附。正常功能以受体识别透明硝酸(HA)和胶原蛋白等，主要参与细胞-细胞-基质之间的特异性粘附过程。CD44V6高表达的癌细胞接受淋巴细胞“伪装”，避免人体免疫系统的认识和杀伤，更容易进入淋巴结，形成转移。促进Ras基因表达，抑制肿瘤转移，抑制肿瘤转移的基因是近年来备受关注的研究领域。Nm23基因：抑制肿瘤转移的基因产物以核苷酸二磷酸激酶(NDPK)产生ATP以外的三磷酸核。影响细胞内微管系统的状态，抑制癌转移：提供GTP，调节微管的聚合和解体。可以与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可以通过细胞

5、交叉膜信号传输来控制肿瘤细胞转移。TIMP:金属蛋白酶组织抑制剂参与基质胶原酶的代谢，停用。对肿瘤转移的抑制作用主要在侵略阶段。还起到抑制血管增殖的作用。Kiss-1基因：编码物以G蛋白结合受体的内源性配体增加细胞内Ca2浓度，同时显着抑制肿瘤细胞的迁移和侵犯。(b)粘附分子和肿瘤转移，粘附因子是一种膜表面糖蛋白，它介导细胞和细胞、细胞和细胞外基质之间的粘附作用。肿瘤转移的每个部分都包含两个方面：粘合和分离(粘合拆解)。细胞和细胞之间的粘合动员细胞之间的粘合：E-钙粘合素；在肿瘤转移的某些部分发挥重要作用。异种细胞间的粘附：细胞凝集素；肿瘤细胞与血小板、内皮细胞、基质细胞的结合。细胞和细胞外基

6、质的粘附细胞外基质肿瘤细胞主要通过整合素受体与细胞外基质结合，钙连接素(cadherin)是膜间糖蛋白家族，主要介导同源细胞之间的连接。e型：分布在上皮细胞上，阴性控制肿瘤侵犯。p型：分布在上皮组织和胎盘的基底。n型：分布在神经组织和肌肉组织。选择素(selectin)这种粘附分子主要通过碳氢键将P型：肿瘤细胞与血小板的粘合结合E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合L型：白细胞表面存在，白细胞和其他细胞结合肿瘤转移的几个重要阶段，如循环肿瘤细胞的集合和癌前形成，肿瘤细胞与特定器官的脉管内皮的粘合结合，整合素(integrin)细胞表面糖蛋白受体集，配体是细胞外基质(ECM)成分，与两个子键的主要功能是

7、徐璐参与其他细胞之间的粘合，诱导细胞和ECM的结合等直接介导肿瘤细胞和基质的粘合。通过信号传递调节细胞骨架变形和能量代谢。蛋白质溶解酶激活刘涛；启动细胞逃逸机制，抑制细胞凋亡。免疫球蛋白类粘附分子：结构上具有动员性，主要参与细胞间粘附。ICAM-1(内皮细胞粘附分子-1): ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落，进入循环系统成为可溶性分子后，肿瘤细胞帮助逃逸细胞毒性T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效果，促进肿瘤转移，VCAM-1(血管细胞粘附分子-1):参与神经细胞粘附分子(NCAM)，(3)血管生成与肿瘤转移有关，肿瘤的生长和转移与血管生成密切相关。肿瘤新生毛细血管是在周围组织现有血管的基础上扩张形

8、成的肿瘤本身可以诱导血管形成。血管新生包括血管内皮基质膜溶解内皮细胞，将内皮细胞转移到肿瘤组织，在前前方增殖内皮细胞，分枝形成血管环，形成新基底膜的阶段。血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子平衡作用的结果VEGF、FGF、EGF、angiogenin、TNF-等血管生成抑制因子：angiostatin、endostatin、PEDF、干扰素等纤维蛋白溶解酶，是大多数细胞外基质在PA和PAI调节中，由纤溶酶(plasminogen)生成。PA包括组织型(t-PA)和u-PA，两者均激活纤溶酶的作用，使肿瘤细胞分解细胞外基质，u-PA促进肿瘤侵袭和转移的作用主要包括血管生成、细胞迁移、细胞外基

9、质分解、参与组织PA的分类和功能，PAI具有抑制PA活性，控制和阻止肿瘤侵袭转移的作用。PAI-1存在于血小板、血浆中，是u-PA的主要抑制剂。PAI-1度广泛存在于肿瘤细胞周围组织和肿瘤实质内，阻止肿瘤转移。PAI-2(46.6KD)主要在单核巨噬细胞系统中表达，在一些肿瘤中表达很高，但每个肿瘤的意义都不同。PAI-3蛋白酶连接蛋白，功能不明显。PAI的分类和功能，(5)基质金属蛋白素及其抑制剂和肿瘤转移，细胞外基质的溶酶体系统由巨大的蛋白质溶酶体家族构成，MMPs MMPs及其抑制剂(TIMP)在肿瘤侵袭和转移过程中起着重要作用。MMPs可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶、膜类MMPs特征性

10、域。氨基末端多肽分为MMPs活化催化区片段羧基末端血凝酶结构、MMPs的种类和结构、TIMP1:糖原。抑制所有活性胶原酶TIMP2:非糖原，与MMP-结合。TIMP3:TIMP4:最近在心脏组织中复制，对肿瘤侵犯和转移起到了显着的抑制作用。分解TIMP的种类和功能，细胞外基质，促进肿瘤细胞进入脉管系统。促进原发性肿瘤和继发瘤的生长，创造肿瘤生长和扩散的微环境。促进血管生长的作用，MMP-2对毛细血管末端形成及内皮细胞基底膜形成有重要作用。MMP的功能及调节，MMPs在细胞外作为非活性酶源存在，必须激活才能发挥生物学功能。IL4、10、生长因子(EGF、bFGF等)、细胞和细胞、基质之间的反应因

11、子。抑制调节包括TIMP14和大量非特异性蛋白酶抑制剂等特异性组织抑制剂，是目前发展最快的抗癌药物。第三，关于肿瘤转移的理论，(1)解剖学观点说明，以器官的血流、淋巴的引流方向，转移乳腺癌腋窝淋巴结胃肠恶性肿瘤间阴茎癌腹股沟淋巴结卵巢癌淋巴结淋巴结淋巴结，奥莱利ms，etal，Folkman j . angio statin 3360 a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carchangnatmed，1995，1336027，(4)转移微环境(pre

12、-metastatic niche)“癌细胞转移前的初始阶段很复杂”“肿瘤向新部位发送特使，准备癌细胞转移”Kaplan RN438(7069):820。潜在的问题和价值没有说明特异性转移的问题之前，在微观环境中生成粘附分子的机制检测周期中，VEGFR1 HPCs数可以预测肿瘤细胞的扩散，阻止“特使”或阻止其活动，从而阻止癌细胞的扩散。“为重新理解转移发生而打开了大门”的新药物靶标，4，阻止肿瘤转移的战略和手段，抑制肿瘤转移基因nm23基因治疗靶基因转移改变了肿瘤细胞t PA/u PA的活性，阻止了肿瘤转移ras基因表达，阻止了肿瘤转移的基因治疗。抗生素、维生素D3衍生物、维甲酸、聚砜基化化合物、肝素类似物及细胞外基质成分等血小板因子4(PF4): FGF会丧失生物活