肿瘤细胞能量代谢特点及应用课件

1、癌细胞能量代谢的特征和代谢的应用，1，了解能量代斯，1，2，3，生物氧化，肿瘤细胞能量代谢的特征和应用，能量代谢的定义？能源代斯：是指伴随着体内物质代斯过程的能量释放、移动、存储和利用过程。就是从能量的角度观察物质代谢。在能量代谢方面，化学键能量(呼吸、发酵)或光能(光合作用)在直接转化为热之前转换为ATP，但转换效率为3060，转换为热能的一部分，用于维持体温或补偿因蒸发而损失的热。捕获和存储的化学能根据需要转换为机械能、电、光能等。生物体的能量代谢也服从热力学第二定律。如果对生物界能量代谢的能量追根溯源，太阳能几乎是所有能量的来源。Part1:了解能源代斯，动物气体能源和琼脂，植物能源代谢

2、，微生物能源代谢，Part2:生物氧化，生物氧化糖，脂肪，蛋白质等有机物在细胞中氧化分解，产生二氧化碳和H2O，释放能量的过程，生物氧化(biological oxx)不含线粒体的原核生物(如细胞)体内生物氧化在细胞膜上进行。1 .生物氧化是在生物细胞内进行的酶氧化过程，反应条件温和(水溶液，中性pH，常温)。2.氧化过程中必然伴随着还原反应的发生。同时，水是许多生物氧化反应的氧气供应体。通过水和脱氢酶作用直接参与了氧化反应。3.在生物氧化中，碳的氧化和氢的氧化是异步进行的。氧化过程中脱落的氢质子和电子通常从NADH等各种载体传递到氧气，产生水。生物氧化的特征、高能磷酸化合物、高能磷酸化合物在

3、生物机体的能量转换过程中起着非常重要的作用，机体内有很多高能磷酸化合物，其磷酸键中储存着大量的能量。这种能量称为磷酸结合能。这种化合物的典型代表是三磷酸腺苷(ATP)、其他高能化合物、高能化合物之间的转换、呼吸链(respiratory chain)概念，即线粒体内膜中的一系列氢转移和电子酶及其辅酶按一定顺序排列的链式氧化还原系统。在氧化磷酸化呼吸链中，电子的传递过程结合ADP磷酸化生成ATP的方式称为氧化磷酸化。是体内生产ATP的主要方法。a代谢脱脱的氢原子对(2H)通过多种酶和辅酶催化的连锁反应逐步传递，最终与氧结合形成水。b酶和辅酶在线粒体内膜中按一定顺序排列。c这个过程与细胞呼吸有关。

4、因此，它被称为呼吸链。NADHFMN(Fe-S)Qbc1caa3O2，丁二酸FAD(Fe-S)Qbc1caa3O2，NADH氧化呼吸链，丁二酸氧化呼吸链，氧化磷酸化体内生产ATP的主要方法。Part3肿瘤细胞能量代斯特性及应用，肿瘤细胞和人体正常细胞在代谢方面略有不同。这主要表现在能量代谢和物质代谢上。肿瘤细胞能量代谢的特点是积极摄取葡萄糖和谷氨酰胺，进行有氧糖酵解(Warburg效果)。这种非经济的能量供应方式对肿瘤细胞至关重要，为肿瘤细胞的持续增长提供能量，为生物合成提供原料。正常细胞的能量代斯，细胞代谢依赖ATP供给能量。细胞生成ATP的方法主要有两种：糖酵解和氧化磷酸化。糖酵解是在细胞

5、质中分解葡萄糖，产生丙酮酸的过程，这个过程只产生两个ATP。正常细胞从糖酵解中获得约200%自身代谢所需的能量。在有氧条件下，丙酮酸被转移到线粒体内的进一步氧化分解，乙酰化物CoA进入三酸循环(TCA循环)，通过氧化磷酸化完全分解成水和二氧化碳，产生ATP和NADPH。这个过程提供了细胞代谢所需的70%的能量。在缺氧条件下，丙酮酸被乳酸脱氢酶A(LDH-A)还原为乳酸脱氢酶A (lactate dehydrogenase A，LDH-A)，伴随NADH的氧化过程而形成的NAD，维持糖酵解过程所必需的5持续血管生成能力6组织侵袭转移能力7有氧分解能力非常强。其中有氧糖酵解是肿瘤最重要的特征之一，

6、他为肿瘤细胞提供了生存优势。目前大多数观点认为恶性肿瘤不仅是基因病，还是能量代谢性疾病。肿瘤细胞糖酵解代斯激活机制，1: HIF的激活使肿瘤细胞糖酵解快速增长的特点，而且由于肿瘤组织的血管结构以外血液供应减少，氧气不足是肿瘤细胞普遍存在的状态。缺氧微环境刺激细胞缺氧诱导因子(hypoxia induciblefactor，HIF)基因的转录，激活HIF1，葡萄糖转移因子糖酵解酶的表达增加，糖酵解加速，乳酸增加，肿瘤微环境的酸性提高，促进糖酵解。HIF1还能激活丙酮酸脱氢酶激酶。PDKs停用线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合物，减少葡萄糖的来源丙酮酸进入三伏山循环，从而减少氧化磷酸化和氧消耗，提高肿瘤细

7、胞的糖效，在缺氧状态下节省氧气，进一步促进了肿瘤有氧糖效分解的发生。2基因表达的异常变化，糖酵解的关键酶或载体活性或数量的变化也与基因的异常变化密切相关。例如原癌基因Ras、Myc等异常激活，或抑癌基因(如P53突变等)的灭活等。癌症组织中普遍存在的缺氧微环境可以进一步增加这种基因和酶的活性。氧不足和Ras蛋白也会增加HIF-1和HIF-2，提高糖效。HIF-1的激活在癌细胞糖酵解相关酶或载体的转录和翻译过程中起着重要作用。3线粒体氧化磷酸化功能的损伤，有氧糖酵解的另一个重要部分是线粒体功能缺陷，会损害线粒体氧化磷酸化功能。造成线粒体氧化磷酸化功能损伤的原因有线粒体DNA变异、电子传递链功能障

8、碍、与能量代斯相关的酶类表达异常等多种。葡萄糖通过GLUT进入细胞后，通过糖效产生丙酮酸，正常条件下，丙酮酸在线粒体中氧化磷酸化，氧不足条件下，丙酮酸被LDH-A还原为乳酸。癌细胞在有氧条件下也具有将丙酮酸转化为乳酸癌细胞、大量摄取谷氨酰胺并生长的能力。Myc和p53分别通过细胞能量代斯myc激活或P53失活使癌细胞能量代谢倾斜为有氧糖效。在一些癌细胞线粒体中，高浓度的ROS抑制了顺酐酶活性，柠檬酸被输送到细胞质中，由柠檬酸分解酶(ACL)分解成醋酸。OAA还原为苹果酸，并输送到线粒体。在线粒体中，苹果酸又转换为OAA(此过程中发生的NADH抑制三酸循环)，与Ac-CoA反应，柠檬酸完成三酸循

9、环。Ac-CoA(包括来自线粒体的)主要用于合成脂肪酸和胆固醇。截断的三羧酸循环是不完全的三羧酸循环，很少产生能量，但为快速生长的肿瘤细胞提供了大量生物合成的原料。如何实现癌细胞的能量代斯异常，1 .癌细胞葡萄糖转运体活性提高的癌细胞有很高的能量需求，糖酵解是相对效率低的代斯方式，因此癌细胞应该增加葡萄糖的摄取和利用。癌细胞葡萄糖转运蛋白(Glut)的表达水平明显高于正常细胞。2.糖酵解关键酶活性提高，癌细胞糖酵解提高的重要原因是部分关键酶的基因表达提高，相应蛋白的合成增加，活性提高。糖酵解的核心酶已经是糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶1(PFK-1)、丙酮酸激酶等。癌细胞有氧糖酵解的生理意义，1

10、:首先，肿瘤细胞通过有氧糖酵解方式代谢更多葡萄糖，为核酸氨基酸和脂肪酸等生物大分子的合成提供物质基础。2:二，糖酵解引起的流产排出体外，使肿瘤细胞局部保持酸性环境，有助于肿瘤细胞渗透周围组织。3磷酸糖旁路途径活性导致NADPPH和谷胱甘肽的产量增加，两者都增加了对肿瘤细胞氧化损伤和部分化疗药物的抵抗，4糖酵解途径比氧化磷酸化短，因此通过糖酵解方式生产ATP的速度比氧化磷酸化快，可以满足肿瘤细胞快速分裂生长的需要。临床应用以能量代谢为靶标进行针对性治疗，有氧糖酵解是癌细胞与正常细胞区别的突出特征，癌细胞的异常能量代谢将成为分子靶向治疗的重要靶标。1: HK-2是Myc和HIF-1的重要调控目标，

11、多年前成为分子目标。最近的蛋白质组学研究表明，3-溴丙酮酸实际上是3-磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂。特异性不足，有甲烷化作用，但3-溴丙酮酸在体内有强烈的抗肿瘤作用。2:作为另一个Myc和HIF-1的下游控制点，LDH-A在肿瘤形成中起着重要作用。使用LDH-A抑制剂可以在体外抑制肝癌细胞的生长，降低癌细胞ATP水平，提高化疗药物敏感性，但不影响正常细胞的糖代谢。3:研究表明，二氯乙酸DCA能通过癌细胞异常的能量代谢杀死癌细胞。DCA抑制癌细胞糖效，促进氧化磷酸化，增加线粒体H2O2，激活电压门控K通道。4:糖酵解的其他主要酶(如丙酮酸激酶、异柠檬酸脱氢酶、磷酸果糖激酶)也可能成为肿瘤治疗的潜在靶点

12、。另外，癌细胞的氨基酸和脂肪代谢也有一定程度的异常变化。属于氨基酸的谷氨酰胺也与癌细胞的代谢密切相关，以治疗为靶标，(2)华堡效应为肿瘤诊断，18F-氟脱氧葡萄糖(18F-氟脱氧葡萄糖，18FFDG)为葡萄糖代斯追踪注入体内后，18F-FDG和葡萄糖一样，通过细胞膜的GLUT进入细胞内。18F-FDG进入细胞后，在己糖激酶II (HK-II)的作用下磷酸化，形成6-磷酸-18FDG (6-P-18FDG)，但与葡萄糖不同，6-P-18FDG肿瘤细胞具有摄取葡萄糖的特征，因此更多结鱼，细胞无氧糖酵解的发生可能是由于微环境的变化，尤其是缺氧。也可能是基因异常表达的表型变化。今后深入研究癌细胞的能量代斯特性及其与环境及基因表达的关系，有助于深入了解癌细胞的生物学特性，并为以能量代谢核心酶或载体为靶标的分子靶向治疗提供理论基础。但是癌细胞的能量代谢有巨大的异质性。因为它不