第8章 致癌作用

1、第8章外来化学物质的致癌作用、1化学致癌原2化学致癌过程3化学毒物致癌性的判别、1化学致癌原、1.1人化学致癌原1.2化学致癌原的活化与灭活1.3化学致癌原的作用营销对象、 1.1人类化学致癌原1.1.1概念和危险性分类1.1.2确定对人有致癌作用的物质(P170-171表8-2) 1.1.3致癌原的致癌反应历程分类：基因毒性致癌原非基因毒性致癌原， 1.1.1概念和危险性分类国际癌症研究中心2002年根据878种化学物质的致癌证据强度分为4个阶段：对人和动物确实有致癌作用a对人和动物都有致癌作用的可能性高b对人和动物可能有致癌作用致癌作用不能辨别有木有的人基因毒性致癌原、基因毒性致癌原是指作

2、用于DNA引起突变型基因和染色体结构和数量变化的致癌化学物质及其代谢产物。 直接致癌物质：例如烷基化试剂、亲电子物质； 间接通过代谢产物的致癌原：芳香烃、芳胺类； 无机致癌原：镍、铬等。 非基因毒性致癌原、非基因毒性致癌原是作用于遗传物质以外的大分子引起肿瘤的物质。 长助促进剂：可增强基因毒性致癌原的致癌作用。 内分泌调节剂：改变内分泌平衡及细胞球正常分化。 免疫抑制剂：主要增强细小病毒诱导的恶化。 细胞球毒剂：可引起细胞球死亡、增殖活动及癌发展。 过氧化酶体增殖剂：促进自由基生成。 固态物：细胞球毒？ 免疫？ 1.2化学致癌原的活化和失活，很多外源化学物质必须在体内反应活化才能发挥致癌作用。

3、 常见物质有稠环芳烃(PAH ) N-取代芳香族化合物(N-SAC )曲霉素(AFB1) N-亚硝胺类(NOC )、稠环芳烃、稠环芳烃10种，其中有3，4 -的B (a) P通过芳香族烃羟化酶生成环氧化物。 B (a) P环氧化物通过谷胱甘肽转移酶(GST )作用生成GSH-S结合物，增强极性而促进排泄的B (a) P环氧化物通过环氧水合酶催化剂(EH )的作用生成相应的醇，进而通过P-450的作用具有致癌作用N-取代芳香族化合物、N-SAC是芳香族化合物环上的c连接了n原子的化合物。 N-SAC可以通过P-450、乙酰转换酶和硫转换酶的作用而被活化。 例如，二乙酰胺芴(2-AAF) : 2-

4、AAF可以通过P-450或己酮单氧酶生成催化剂N-羟基-AAF，也可以通过酰胺酶催化剂作用生成2-AF后进行N-氧化生成N-羟基-AF 其后，N-羟基化学基经奥特朗磷酸酶和乙酰转换酶生成N-O-硫酸酯类化合物和N-O-冰乙酸酯类化合物，后者水解作用在不稳定并有致癌作用的亲电子氮宾络离子上。 曲霉素、AFB1被多种P-450激活为af B1，9 -环氧化合物，后者可与DNA形成附加物而致癌。 P-450也通过AFB1的非活化代谢，即羟基化和o脱甲基化形成羟基化AFM1、AFP1和AFQ1，使致癌活性降低。 但是，AFB1的失活代谢主要由相酶催化剂催化。 N-亚硝基胺类、NOC是含有不同结构的化合

5、物，这些个经代谢活化后对DNA产生甲基化学基或乙基化学基化的产物。 例如二甲基亚硝基胺(DMN )。 DMN在P-450E1的参与下氧化-碳，生成不稳定的-羟基化学基化NOC，该产物自分解生成具有强SN-1型烷基化作用的甲醛和甲基重氮氢氧化合物。 1.3化学致癌原的作用营销对象、化学致癌原的作用营销对象为DNA和非DNA。 DNA营销对象：致癌原产生DNA盐化学基损伤、链断裂和链交联等损伤，结果引起细胞球坏死、突变型基因(抑制错误修复和癌基因损伤)。 非DNA营销对象：致癌原可引起纺锤体的功能丧失，出现染色体内复制或功能异常，染色体无法正常分离，出现非整倍体。 致癌原也可用于DNA链复制和基因

6、表达调控的相关酶体系，引起DNA结构和功能异常。2化学致癌过程、2.1化学物质致癌因子2.2细胞球增殖和致癌作用2.3细胞球计程仪普兰的死亡和致癌过程2.4 DNA修复和致癌过程2.5非遗传机制和致癌过程， 2.1化学物质致癌因子化学物质致癌是多因素参与共同作用的结果：2.1.1多基因参与致癌过程的2.1.2组织类型，来源于器官，临床阶段和区域因素2.1.3致癌因子与条件共同作用的2.1.4基因因素，2.1.1多基因参与致癌过程其突然变异后经过抑癌基因：失活后失去抑癌基因的表达。 细胞球普兰计程仪死亡基因：这种损伤导致失去除去突然变异细胞球的作用。 肿瘤易感性基因：过度表达易受前癌基因攻击。

7、2.1.2不同组织类型、器官来源、临床阶段和地区因素、组织类型、器官来源、临床阶段和地区的遗传变化不同。 例如，K-ras基因扩增在硬化型胃腺癌和图章戒指型胃肿瘤中看到的K-ras基因变异在胰腺癌和结肠癌中看到的c-erbB-2增幅在肠型胃腺癌中看到的HST1和INT2增幅在食道癌和乳腺癌中看到。 2.1.3致癌因子与条件协同作用，化学物质致癌是多种环境致癌原、致癌因子以及相应条件共同参与的结果。 例如，内外致癌因素共同存在致癌因素的增加和抗癌功能下降外源性致癌因素可引起细胞球不完全损伤和细胞球代偿性修复而过度分裂(尤其是丙型肝炎病毒引起肝细胞过度增殖)。 2.1.4遗传因素、个体的不同遗传背

8、景对肿瘤的发生发展有重要影响。 DNA的准确修复能力与突然变异的发生直接相关，DNA修复能力的缺陷是易感性肿瘤的重要因素。 例如着色性干皮病、家族性多发性肠息肉、Wilm肿瘤及视网膜母细胞球瘤等具有明显的家族性。 2.2细胞球增殖和致癌作用、细胞球增殖参与致癌过程的启动、促癌、发展以及转移各个阶段，是影响致癌及癌变过程的重要因素。 增殖期细胞球中G1和G2期是细胞球生长测量控制点，调节细胞球的大小、数目，监测细胞球对细胞球外环境的营养供给和生长信号转导。 保证细胞球内的一个活动正常完成后进入另一个细胞周期。 其紊乱是细胞球增殖异常。 2.3细胞球普拉姆性死亡和致癌过程、细胞球普拉姆性死亡(凋亡

9、，PCD )是一系列基因表达的结果，广泛存在于正常组织不同形态的发生、生长和发育阶段。 PCD诱发的凋亡与坏死性细胞球死亡在形态、生长上有明显差异，是一种特殊的主动形式。 体内细胞球的突然变异频率非常高，不发生肿瘤是因为启动了PCD反应历程被去除。 肿瘤的发生，是由于突然变异细胞球改变了自身对PCD的反应，存活下来进行了遗传增殖。 2.4 DNA修复和致癌过程，DNA损伤和修复方式多种多样。 DNA损伤修复过程有正确的修复和误修复。 正确的修复是修复的DNA完全缺失或功能完全相同。 错误修复在修复的DNA部分结构和功能上存在缺陷，与损伤前的DNA完全不同。 是肿瘤发生的原因。 2.5非遗传机制

10、和致癌过程，非遗传机制致癌是以非DNA为靶的致癌作用。 其主要关系为：盒隙连接通讯异常信令系统，特别是酪氨酸蛋白激酶c异常； 荷尔蒙激素作用异常。 3化学毒物致癌性的判别、3.1短期试验3.2动物诱发癌症试验3.3人的流行病学观察、3.1短期试验、短期试验近100种，包括试验、姐妹染色体交换和小鼠淋巴瘤试验等。 短期试验只能检测出大部分具有变异指引作用的物质的致癌性，不能正确判定没有变异诱导性的致癌原。 无致突变性的致癌原可以影响细胞球的自稳定状态和代谢，引起炎症，抑制修复过程，影响细胞球增殖周期、细胞球分化、基因表达程度等，从而作用于致癌过程。3.2动物诱发癌试验、动物诱发癌试验结果对判定化

11、学物质的致癌性有很高价值，是鉴定致癌性的重要条件。 动物致癌模型阐明了化学物质的致癌原理，具有研究相关作用因素所不能替代的作用。 3.3个流行病学观察、人的流行病学观察结果对人类致癌原的判定具有决定意义。 生物标记物检测技术可用于病因学研究、危险度评价及干扰作用试验的临床流行病学观察，也可用于肿瘤的早期发现和阻断：接触生物标记物易感性标志物，直接检测细胞球、组织或体液内某些致癌原的含量，测定与该物质接触的水平。 也可以检查生物的有效接触剂量。 检测方法检测各种致癌原dna附加物和致癌原蛋白附加物含量的变化。 反映与致癌原对标的等的肿瘤有关的可能性的损害的生物效果标记。 其标识牌物常用：姐妹染色体交换：多种工业毒物、接触电离放射性射线的微核形成：嚼有机溶剂、重金属、吸烟、槟榔而食染色体畸变：工业毒物、电离放射性射线、大气污染； 肌苷磷酸核酶：化疗药物、电离放射性射线； MN血型系统糖蛋白突然变异：化疗药物、电离放射性射线； 抑瘤基因变异：曲霉癌基因活化：稠环芳烃、吸烟。 作为测定致癌原反应性个体差异的标记的易感性标记。 用于检测肿瘤的高风险个体。 目前主要检测了与致癌原活化和灭活代谢相关的酶体系多态性：相酶催化剂中主要有P-4