制药用水系统验证

1、制药用水系统的验证制药用水系统的验证是为了证明整个工艺用水系统能够按照设计目的可靠地生产和运行。验证工作需要从设计阶段开始，通过对施工和使用过程的监控，收集和整理相关文件，最终形成完善的验证文件。工艺水系统的验证程序一般分为三个方面，即确认系统中安装的所有关键硬件和软件是否满足原始要求(智商)；确认工艺水系统中使用的设备或系统的运行是否满足原要求(OQ)；确认工艺水系统中使用的工艺是否能够按照原要求正常运行。1核查准备在验证指定的工艺水系统之前，应做好验证前的准备工作，包括以下使用文件中规定的相关内容。使用文件由工程公司、设备制造商和建造工艺用水系统的用户共同编制。要求这些文件以适当的形式组织

2、，以便于药品管理部门(国家药品监督管理局、食品药品监督管理局等)的检查和批准。)。该系统的使用测试和文件将满足各种资格要求。使用文件包括以下六个方面。(1)文件清单系统中的设备，包括工厂标签号、制造商、样品序列号和设备尺寸； PC机/可编程控制器/操作系统/窗口输入、输出和报警；阀门，包括标签号、位置、类型和尺寸；电镀和非关键设施，包括标签号、位置、类型、功能/用途、范围和测量日期；管道，包括管段编号、类型、尺寸和竣工；滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造所用材料、制造商、型号和孔径；工艺流程和配套设施，包括系统名称、供应压力、温度和所需功率；采购和安装合同要求的原材料；零件清单；参加标准

3、操作程序(适用于系统设备的运行、维护、测量和运行管理)。(2)工厂测试程序(1)设备测试程序、测量程序和数据表；压力试验、可编程控制器/PC机试验；制动设备的安全检查、操作试验步骤。(3)焊接文件(1)焊管材料质量保证、材料成分报告；(2)焊工合格证确认，焊接质量检验记录；(3)焊接设备合格证、焊接接头抽样检验的百分比；(4)焊接记录、焊接检验百分比；焊接程序、焊接检验证书和入库。(4)判定文件作为使用和验证的一部分，必须校准测试仪器。为了区分关键和非关键仪器，必须有一个仪器列表。关键的检测仪器是那些直接作用于或管理水的质量和纯度以便被药品管理局接受的仪器。关键仪器应在现场操作确认(OQ)前通

4、过回顾性方法确定。非关键测试仪器通常在OQ之前测量。仪器用户决定非关键仪器维护的范围。(5)标准操作程序为了向组织提供验证文件的基本操作流程，应尽快起草标准作业程序。工艺水系统的标准操作程序应包括系统的安装、关闭、卫生、消毒、清洁、运行(包括运行记录)、测试运行和测试，以及系统的特殊程序，如化学添加剂。标准操作程序的起草应在系统使用期间进行。(6)系统手册系统手册是初始验证、持续维护和技术支持的核心工程文件。上述文件大部分应保存在系统手册中，系统手册应适合企业的内部管理规定和要求，以确保文件格式正确。2工艺水系统验证程序概述工艺水系统的验证步骤如下：首先，制定验证计划以确定哪些工艺参数是重要的

5、，准备并确定要测量的参数，实施测量并收集这些工艺参数，最后组织评审这些试验结果是否设备制造和用户安装应有书面记录，水系统过程控制图中的所有仪表应在此时进行验证。(2)运行确认(OQ)检查系统运行时制造商和用户提出的要求，验证系统运行方式并保持其控制状态；(1)每天运行和流动前要运输水；每天监控链条关闭的控制参数；(3)不规则管道关闭对系统性能下降的影响；(4)长时间停机(如检修停机)后再运行；日常维护后运行，如离子交换器树脂再生、过滤器更换和系统消毒后，清洗、消毒和储存配水管及水处理系统中其他固定连接的设备。(3)水处理工艺验证水处理系统的验证可能需要一年或更长时间，从预定满负荷条件下开始使用

6、。从理论上讲，以上三个验证阶段是相对独立的，但在实施过程中也是交叉的。例如，通常很难区分OQ结束时间和过程验证开始时间。因此，重要的是要注意方案完成的所有规定活动，并附上所有智商和OQ结果文件和过程验证报告。(4)维护程序水处理系统需要仔细维护，以确保处理水的质量和数量。维护程序包括：(1)离子交换树脂再生程序(如果去离子是系统的组成部分)；反渗透膜的灭菌程序(如果反渗透装置是系统的组成部分)；过滤器消毒和更换程序(包括过滤器规格)；紫外线监测和紫外线灯更换程序；储罐和管道的灭菌程序；仪器校准程序和校准程序；炭床消毒和更换程序；臭氧发生器维护程序(采用臭氧工艺的水系统)。维护过程应记录在案，并

7、与过去保持一致。验证过程中收集的数据必须证明这些程序是适当和有效的。4.1待验证的水系统分析对于工艺水系统中的待验证项目的分析，针对系统配置图、设备清单、各种设备的进出水水质准备和系统水质指标，应详细分析系统中各种设备的运行特性、系统运行方式和特性，找出待验证项目和质量标准，并进行取样测试。逐一明确需要验证的各项技术指标，并为其设计合适的取样和测试方案。确定工艺水系统的验证项目，主要分析水系统中的制水过程(不同水处理单元的功能和作用)、储水(储存方法和条件)、配水(循环、冷却或加热)、微生物指标，最终确定水系统验证中的具体测试项目和检测指标。这些测试项目和检测指标通常为工艺水系统管理的日常监控

8、提供适当和可靠的警告参数。(1)典型净化水系统的验证项目本文通过对实际净水系统的工艺流程分析，找出了净水系统的典型验证项目和质量指标。待验证的纯水系统流量参考示例见图9-1。水源水质要求：纯净水水质：SDI3电导率1 us/cm酸碱度=5.08.0Codmn 1.5mg毫克/升微生物30CFU游离氯(C1)0.1毫克/升内毒素20EU铁含量 15立方米/小时水温为535水压为0.052.0兆帕流速 15m3/h图9-1净化水系统的工艺流程从图中可以看出，在本例中净水的制备过程中使用了原水箱、加药系统、活性炭过滤器、软化器、安全精密过滤器、两级反渗透系统、膜清洗系统、净水储罐、巴斯德消毒系统等设

9、备。根据系统水质处理、微生物控制和维护等过程控制的原则，系统验证试验的试验项目应针对每个处理单元和每个控制措施逐项进行。现在，如图9-1所示，纯净水系统的验证测试项目待验证加药水源水的抑菌效果。该给药系统为异噻唑啉酮，具有广谱(能抑制水中的细菌、真菌和藻类，包括粘膜下的微生物)、高效(当给药浓度为0.5毫克/升时能很好地抑制细菌的生长)、低毒性(LD50对昆明小鼠为2.7238毫克/千克)和对环境安全的优点。因此，加药系统验证的重点应该是加药处方的实用性，即通过检测加药前后水中微生物的变化来判断其抑菌效果。活性炭过滤器的验证图9-1所示的净化水系统采用活性炭过滤器，其主要功能是吸附低分子量有机

10、化合物和添加剂，如含氯氧化剂，并将其从水中去除。在本例中，净化水系统使用活性炭进行过滤，以减少水中的余氯和有机物，从而减少有机物对下游反渗透膜的污染，保护树脂和渗透膜不与上述物质反应，并减少对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。验证试验方法是在活性炭过滤器前后取样，检测水中余氯含量和微生物数量。测试操作分为高频采样和间隔逐渐延长的采样。通过验证试验，确定了活性炭过滤器有效管理所需的最短相关处理周期，进而制定出合适的标准操作方法。软化剂的验证软化剂的作用是将Ca2和Mg2与RNa树脂中的钠一起放入水源水中并保持在树脂中，使离子交换树脂由RNa树脂变为R2Ca或R2Mg树脂。验证试验操作是在软化器前后取

11、样，测量软化处理前后RNa型树脂中Ca2和Mg2被Na取代的程度，为后续水处理过程的质量控制提供控制依据。(4)反渗透系统的验证反渗透膜利用浓缩液侧的高压实现溶剂从高浓度到低浓度的流动。图9-1中，一级反渗透是通过高压反渗透膜对软化水进行脱盐，二级反渗透进水采用纯水，浓水含盐量高。一级反渗透产水水质：电导率约为10 us/cm；酸碱度是中性和酸性的。二次反渗透的作用是通过高压反渗透膜对一次采出水进行脱盐，进一步净化水质。浓水与一级反渗透的进水水质相似，因此会流回一级高压泵的前部。一级反渗透装置膜元件的选择主要取决于脱盐率和长期性能；在本例中，膜元件在标准测试环境(25)下的技术参数大致如下：2

12、00010-6氯化钠，酸碱度=8产水量在15%至25%之间波动；最小脱盐管柱为98.0%；典型脱盐率为99.0%；最大工作压力为4.1兆帕；最大涌水量为3.9 m3/h；酸碱度范围211；短时间内(30分钟)可接受的酸碱度范围112最高工作温度为45。在二级反渗透装置膜元件的选择中，由于一级膜元件略负，软化水中阴离子的选择性比阳离子差，所以二级反渗透膜元件选择阳离子膜技术的参数，在标准试验环境条件(25)下大致如下：最小脱盐率为95%；产出水流量为0.394 m3/h；最大工作压力为4.1兆帕；最大流入量为3.6吨/小时，最高工作温度为45；进水酸碱度范围为3-10。反渗透装置的最终出水水质应

13、符合中国药效学2000版的要求，并符合GMF规定的纯水指标。反渗透装置的验证应重点关注其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水水质，即反渗透装置前后取样，检测反渗透处理前后水中的含盐量，观察实际脱盐能力反渗透膜药物清洗系统的验证当反渗透膜元件长期使用时，产水量不可避免地会减少，压降会增加。这是因为它会受到一定程度的污染，如无机污垢堵塞、微生物繁殖等。在这种情况下，反渗透装置配有化学清洗系统。操作人员只需通过配制化学溶液来调节阀门，就可以再生反渗透膜元件，使其能够正常运行。反渗透装置洗药系统的验证应重点关注洗药处方的膜回收能力和反渗透装置抗微生物污染的能力。具体的验证方法也采用两种方式：药物冲洗治疗

14、前后的高频采样和间隔时间逐渐延长的采样。活性炭过滤器和软化器用于上游微生物控制测试系统。这两个装置上游侧的碳层和树脂层是微生物的聚集场所，这也是使用活性炭过滤器(去除余氯和微生物)的目的之一。然而，由于大量微生物的聚集，活性炭过滤器的无限制使用将导致水源水的微生物污染。一般来说，经过活性炭过滤的水源水中的微生物含量会比水源水(国家标准饮用水)增加。因此，巴斯德消毒装置的建立是为了定期消毒和控制微生物的数量，以防止源水中过量的微生物污染。验证试验是在巴氏消毒处理前后取样，检查水中微生物的数量。试验分为高频采样和间隔逐渐延长的采样，通过本次验证试验确定巴斯德消毒的最短周期。然后制定出合适的标准操作

15、方法。安全精密过滤器的验证在这种情况下，安全精密过滤器由熔喷聚丙烯微孔膜实现，滤膜孔径为5um，这是水源水进入反渗透膜前的最后一个处理过程。其功能是防止之前过滤过程中的泄漏，并将一些颗粒渗透到反渗透膜中，从而堵塞膜。验证的内容是检测过滤前后水中的颗粒。如果条件允许，应在水源水中有意加入一定直径的固体颗粒，经保安过滤器过滤后，可检测和观察已知直径和数量的固体颗粒的去除情况，以确定保安过滤器的过滤能力，从而设计日常管理的预警数据，制定标准的操作和管理方法。紫外线杀菌器的验证虽然经过以上单元的处理，整个净水系统达到了工艺水质的要求，但为了防止管道内的积水和容器管道壁滋生细菌，影响供水质量，通常在净水系统管道末端设置紫外线杀菌器，以抑制和延缓系统内微生物的繁殖，进而防止细菌的繁殖。紫外线杀菌器的验证主要是紫外线处理前后生物检测的高频采样方法。紫外线杀菌器的检定还应注意通过测试，在保证紫外线杀菌强度的前提下，合理确定灯管的更换周期，并根据检定数据制定管理和维护程序。纯化水储存的验证应针对储存容量、储存时间、储存温度、储罐排水、在线清洗效果和储罐清洗周期进行验证。特别是要特别关注储水池的微生物控制状况