蒽环类药物心脏毒性防治

1、，蒽环类药物心脏毒性防治专家共识(2011中文版)，郑，蚌埠医学院第一附属医院，蒽环类药物心脏毒性在临床上并不少见。在北美进行的一项包括100多个中心的研究显示，大约15名心肌病患者在童年或青春期接受过蒽环类抗肿瘤治疗。文献报道，蒽环类药物治疗6年后，急性淋巴细胞白血病患儿心脏异常的发生率为65。用于治疗实体瘤和血液肿瘤的蒽环类药物、柔红霉素(DNR)、去甲柔红霉素(IDA)、盐酸阿霉素(ADM)、表柔比星(ACM)、米托蒽醌(MIT)、吡柔比星(THP)脂质体、柔红霉素脂质体和蒽环类药物是有效的，并广泛用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。在临床化疗中，剂量与效果之间存在明显的线性关系，但随着剂量的

2、增加，其不良反应变得更加突出，尤其是心脏毒性的累积效应，限制了其长期使用。蒽环类药物具有心脏毒性，这种毒性是渐进和不可逆的，首次使用时可能会对心脏造成损害。早期监测和预防蒽环类药物心脏毒性尤为重要，迫切需要制定化疗患者心脏毒性监测标准或预防指南。阿霉素累积剂量与心力衰竭发生的关系，安。实习生。医学。1979年；91:710-717。癌症，2003年；97:2869-2879。蒽环类药物的最大累积剂量，专家意见。药物疗法。2007年；8:1039-1058。蒽环类药物心脏毒性分类，慢性，蒽环类药物心脏毒性，急性，延迟，发生于给药后数小时或数天内，常表现为心内传导障碍和心律失常，极少表现为心包炎和

3、急性左心室衰竭，发生于化疗后一年内，表现为左心室功能障碍，最后导致心力衰竭，发生于化疗后数年。65: 1005-1024。危险因素，累积剂量：最重要的危险因素。慢性心脏毒性反应与环类药物的累积剂量密切相关。没有绝对安全的剂量。年龄：累积剂量越小，心脏毒性的趋势越大。研究发现，当阿霉素的剂量为550 mgm2时，儿童心力衰竭的发病率为6，成人为13。性别：女性比男性更容易发生心脏毒性变化，这可能与男女之间不同的药物分布和代谢有关。由于女性单位体表面积脂肪含量高于男性，女性的药物清除率降低，给药速度加快：大多数研究认为延长给药时间可以降低心脏毒性。随访时间：延长患者接受治疗后的随访时间，可以发现更

4、多的心脏毒性患者的其他危险因素：同步放疗和联合其他化疗药物、原发性心脏病和心脏病的遗传倾向。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。在没有绝对安全剂量的情况下，低剂量蒽环类药物也可能导致心脏毒性，并且存在个体差异。蒽环类药物对心脏的器质性损害可能从第一次应用开始出现，表现为进行性加重、不可逆和循环96:2641-2648。2007年；20:1351-1358。蒽环类药物心脏毒性、蒽环类药物心脏毒性的机制、自由基、线粒体、蒽环类抗癌药物、游离Fe3、Fe3、三磷酸腺苷和GTP生成干扰钙转运膜结构和酶活性的变化，且机制复杂。尚未完全阐明三磷酸腺苷和GTP产生干扰钙转运膜结构的改变、酶

5、活性的改变、自由基线粒体的损伤和蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要机制是形成含有蒽环类药物的铁络合物的自由基，以及蒽环类药物诱导的心脏毒性的机制，药理学报告2009；61:154171.专家意见。药物疗法。2007年；8:1039-1058。蒽环类药物心脏毒性的诊断和治疗总结，诊断，检测，预防或减少，治疗，1。心脏不良反应评价标准(NCI CTC) 2。心内膜心肌活检评分(EMB)，1。心电图：常规特异性差3。超声心动图或MUGA:LVEF，FS可以预测心力衰竭，但对早期蒽环类药物亚临床心脏损伤的检测不敏感4。心内膜心肌活检：高灵敏度和特异性，但侵入性检测。肌钙蛋白：高特异性，可监测早期蒽环类药

6、物心脏毒性。脑钠肽：判断心力衰竭及其严重程度的客观指标。1.右丙亚胺能有效预防蒽环类药物心脏毒性；2.限制蒽环类药物的累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽环类药物可降低蒽环类药物的心脏毒性；1.吸氧；3.对症治疗；3.血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和受体阻滞剂；药物心脏毒性的诊断和药物心脏毒性的定义是指2)与充血性心力衰竭相关的症状；3)充血性心力衰竭相关体征，如第三心音奔马节律、心动过速或两者兼有；4)与基线相比，LVEF绝对值下降至少5%至55%，伴有充血性心力衰竭的症状或体征；或者LVEF在没有症状或体征的情况下绝对值下降了至少10%至55%。J . Clin肿瘤科。200

7、2年；20: 1215 1221.诊断，现在国外大部分临床研究都是根据纽约心脏协会(NYHA)的心脏状态分级评价或不良反应评价标准(NCI CTC)来评价心脏毒性。临床肿瘤，1996年；14:3112-3 120。肿瘤年鉴2006；173360 614622.NYHA心脏功能分类，NYHA将心脏功能分为四个等级：一级：体力活动不受限制，日常活动不会引起过度疲劳、呼吸困难或心悸。即心脏功能的代偿期。等级：轻度限制体育活动。休息时没有任何症状，日常活动可导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。也称为轻度或轻度心力衰竭。等级：体力活动明显受限，休息时无症状。比日常活动轻会导致上述症状。也称为轻度或中度心力

8、衰竭。等级：不能从事任何体力活动，休息时有充血性心力衰竭或心绞痛症状，在任何体力活动后加重。也称为轻度或重度心力衰竭。药物心脏毒性的检测、心脏毒性的检测方法、心内膜心肌活检或心肌酶的心电图和超声心动图如MUGA:LVEF和FS、心肌肌钙蛋白T/I、心钠素/脑钠素、心内膜心肌活检(EMB)被认为是评估蒽环类药物心脏毒性的最敏感和特异的方法。蒽环类药物心脏毒性最可靠但最具侵袭性的病理变化是：光镜下，心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，和(有限广泛)心肌肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解，线粒体肿胀空泡化，肌浆网水肿破裂，心肌细胞空泡化。蒽环类药物亚临床心脏毒性的进展，急性淋巴细胞白血

9、病患者接受蒽环类药物治疗5年后的心肌变化(尸检)，1，2，1:心肌纤维化和坏死；2:心肌细胞空泡化，EMB分类(心肌病病理分级标准)，儿科。血癌。2005年；44:630-637。04l蒽环类药物治疗的患者，心电图可出现异常心电图，最常见的有ST-T改变、窦性心动过速、短暂性房性早搏、室性早搏和QRS低电压。最有价值的心电图异常是QRS低电压和明显的心电图改变。当QRS电压下降13时，应及时停止，否则很容易发生不可逆的心力衰竭。由于影响因素太多，心电图异常的特异性较低。超声心动图是一种敏感且无创的诊断技术。目前，最常用的无创检测方法已广泛用于蒽环类药物所致心肌毒性的早期诊断，但该方法特异性差。

10、左心室射血分数(LVEF)是监测左心室收缩功能的常用指标。过去，人们认为LVEF随着蒽环类药物累积剂量的增加而减少。左心室射血分数(LVEF)和短轴分数(FS)是最常用的监测方法，可以区分危险人群，对预防心力衰竭具有重要意义。然而，LVEF经常低估心脏损害，那些LVEF正常的人可能有亚临床心脏功能损害。因此，LVEF对早期亚临床心脏病的检测不敏感。研究表明舒张功能障碍是蒽环类药物引起的心脏功能障碍的早期表现，多普勒超声心动图是早期监测心脏毒性的敏感方法。2008年；1303360688-695，组织多普勒成像，研究表明舒张功能障碍是蒽环类药物引起的心脏功能障碍的早期表现，多普勒超声心动图是早期

11、监测心脏毒性的敏感方法。反映心室舒张功能的指标(如等容舒张时间和二尖瓣血流速度)的变化早于左心室射血分数的降低。与常规超声心动图相比，其变化更早、更敏感，舒张功能变化早于收缩功能变化。组织多普勒成像技术是基于多普勒原理，它受许多因素的影响，如呼吸运动、仪器增益的变化、心动周期内心脏的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向的夹角等。心肌背向散射积分参数的测量背向散射积分可用于鉴别心肌缺血、心肌梗死、左心室肥厚和心脏移植排斥反应。通过分析心肌背向散射信号的变化以及心肌组织结构和物理特性的变化来评价心肌微细结构及其功能的变化是一种无创性的方法。肌钙蛋白T/I:蒽环类化疗患者的肌钙蛋白水平显著升高，并与

12、舒张功能障碍有关。在出现明显的LVEF变化之前，cTnT/TnI可以监测蒽环类药物如阿霉素引起的早期心脏毒性。循环，1997年；9633602641-2648。脑钠肽浓度与心力衰竭程度有关，是判断心力衰竭及其严重程度的客观指标，可用于评价心脏功能。研究表明，蒽环类药物治疗癌症患者期间脑钠肽的增加与左心室功能的损害有关。J . Clin肿瘤科。2001年；19336027462753.ESMO的化学疗法心脏毒性临床实践指南建议，应定期监测cTn1(化学疗法结束时，化学疗法后12、24、36、72小时和1个月)和BNP(化学疗法结束时，化学疗法后72小时)，以降低心脏毒性风险。心脏毒性治疗、1、吸

13、氧2、对症治疗3。心力衰竭患者需要常规使用三种药物：血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和受体阻滞剂，预后差。一旦发生心力衰竭，由蒽环类药物引起的心力衰竭。1例心功能不全患者的死亡率在2年内超过50。临床治疗只能延缓心肌病的进展，但不能逆转它，因此最终需要心脏移植。预防心脏毒性蒽环类药物降低心脏毒性的策略充分评估心脏毒性的风险调整给药剂量和方案，减少每周给药剂量和延长持续输注时间，采用其他剂型的聚乙二醇脂质体给药系统(PLD)、天然抗氧化剂(GSH、VC VE、辅酶Q10等)。)钙拮抗剂(如维拉帕米)能有效预防蒽环类药物的心脏毒性。右旋糖酐在美国、欧洲和美国已被广泛用于临床。Dex是一

14、种有效的蒽环类心脏毒性保护剂。1995年，它仅被美国食品和药物管理局批准为蒽环类心脏毒性保护剂。在1999年、2002年和2008年，他进入了美国肿瘤化疗和放疗保护剂临床操作指南。2007年，美国食品和药物管理局批准地塞米松作为蒽环类药物外渗的救援剂。2010年，它进入了NCCN老年肿瘤指南和NCCN非霍奇金淋巴瘤指南。右丙亚胺作为一种铁离子螯合剂，是真核生物DNA拓扑异构酶的催化抑制剂，能快速、完全地取代阿霉素和铁的复合物中的铁，并与阿霉素螯合，从而减少自由基的形成，起到心肌保护作用。右丙亚胺不仅是蒽环类化疗患者公认的心脏保护剂，还可用于预防心肌损伤。右内亚胺可降低临床心脏毒性，而fEi不影

15、响化疗的缓解率和总生存率。黄酮类化合物(如槲皮素、蒙花素、槲皮素等)。)具有铁螯合、抗氧化和抑制羰基还原酶的作用，可减轻或预防类弯曲素的心脏毒性。自由基、线粒体、蒽环类药物、游离Fe3、Fe3、右丙亚胺的心脏保护机制、右丙亚胺、接受蒽环类药物的癌症患者的心脏保护干预。荟萃分析，7种心脏保护药物的随机对照研究(1项研究)54分，苯乙胺(2项研究；100分)，辅酶Q10 (1项研究；20分)，维生素E、C、N-乙酰半胱氨酸(1项研究；14分)左旋肉碱(1项研究；40分)卡维地洛(1项研究；50分钟)右丙氧烷(9项研究；1403分)。前六个提到的心脏保护剂：没有一个单独的研究显示心脏保护作用。Cochrane数据库系统2008年修订版；(2)临床试验2):CD003917，随机