重金属致毒的化学机理

1、重金属致毒的化学机理,主讲人：连晓辉 材料化学1班,金属毒性与金属-生物分子配体的特 殊结构,化学结构原理在金属致毒机理中的应 用,目录,1,2,目前人体内发现的60余种元素中,27种有确凿证据表明它们参与了生物化学过程,称之为生命元素。另有一类危害人体健康的便是毒性元素。它们在周期表中的位置反映出两类元素在化学结构上的区别。如图11所示,大多数必需元素居于周期表前部,除I,Mo外,全部在前面34种元素之中。有害元素则几乎都位于周期表后部,除Be外,它们都在第5和第6周期的后段,属于重金属元素,生物分子配体的结构特点,生物配体分子的原子及基团之间的相互作用,较之一般无机或有机分子,在性质与程度

2、上都更为丰富而多变,呈现出一种多级作用的特色,生物大分子内和生物大分子间的各种相互作用有:,生物大分子内和生物大分子间的各种相互作用有: 高强度、定向性的共价相互作用; 分子内荷正电与荷负电部位的静电作用; 具有方向性的氢键作用; 非键原子间的色散作用; 疏水键作用。,大分子中疏水的侧链将尽量避免与水分子接触而形成疏水区。疏水区周围的水分子便排列有序而使能量升高。当分子内或分子间的2个疏水部位靠近时,一部分有序排列的水分子被挤出,又成为无序状态,体系的熵值便会增加,自由能下降,从而使两疏水部位的“结合”稳定化。这种结合就称为疏水键,共价键决定大分子的一级结构,其他相互作用则构成大分子的次级键。

3、在发生构象变化或分子变形时,这些次级键易断裂破坏,使分子运动中存在较多自由度。在这种多级作用的基础上,生物大分子配体具有刚性与柔性相结合的特点。刚性指成键原子间固有的键长与键角并不轻易变形,只有微小的相对振动。柔性指局部区域非化学键作用的变化,它将导致构象改变,图22为Cd()-金属硫蛋白的簇状结构。金属Cd()周围结构是相对刚性的,其他无规则连接部分则是柔性的,相对静止的基本结构使大分子在反应中有一定的模式与选择性,动态的构象变化则可以调节分子的反应能力。这种刚柔相济、动静结合的结构特点,既赋予金属-生物大分子配合物完成特定生理作用的能力,也带来有害金属改变正常生理结构,导致生物体中毒的可能

4、性,金属致毒机理在分子水平上的3种类型 摄入的有害金属阻碍生物大分子的重要功能; 有害金属取代生物大分子中的必需金属,使其丧失生物活性; 有害金属改变生物大分子活性部位的构象,从而改变其生物活性,从重金属致毒的角度看,由于生物大分子可以有多个不同的配位点,同一金属在不同条件下可与不同配位点结合;当某一配位点在空间及电子构型上对几种金属离子都相宜时,它们可以同时争夺这一配位点;多配位能力还使大分子配体易形成螯合物及大环配合物,重金属元素的致毒性经常与这种“配位笼”在电子结构与空间构型上的选择性联系在一起。,生物分子的吸收选择性与金属离子结构,生物配体分子在吸收金属阳离子时,赖以识别和选择的基本因

5、素,有离子的电荷与大小,以及由离子电子结构决定的对配位原子的亲合性,图33示出的金属离子半径变化趋势曲线表明,过渡金属离子中,半径的变化并不大。Cd2+,Hg2+,Pb2+的离子半径就与Ca2+接近。不仅如此,一些重金属同具有生命功能的过渡金属和钙元素相比,其络合物稳定常数logK及溶度积Ksp的值也很接近,这样,在有机体对阳离子的吸收中,一些重金属离子便可能通过电荷相同,电子构型相似,离子半径相近的必需金属离子的吸收途径进入有机体内。对于一些能迅速形成金属有机化合物的重金属,例如汞的烷基化合物一甲基汞、二甲基汞等,由于对细胞膜的亲合性,比二价离子更容易通过细胞膜,有机体对这类化合物的选择性就

6、更低。另外,生物大分子众多配位点中的“软碱”(如S2-,-SH等),与属于“软酸”及“中界酸”的Hg2+,Cd2+,Pb2+之间的亲合作用,也是这些重金属元素进入有机体的重要渠道,进入有机体的重金属元素,在与生物大分子的配位结合中,以各种方式破坏或干扰了有机体的正常生理活动。下面的例子具体说明这一问题。,化学结构原理在金属致毒机理中的应用Pb()对Ca()的抗拮作用,Pb()对Ca()的抗拮作用,生物体内的硬组织(骨胳、牙齿等)称为生物矿物。由钙参与的生物矿化是生物体内进行的重要无机化学反应。生物体从环境中摄取的Ca2+,大部分被转化成难溶盐。难溶盐的生成与溶解构成了钙化与脱钙的可逆过程: C

7、a2+CO2-3 钙化脱钙,与Ca2+电荷相同,半径相近的Pb2+有机体在吸收时并无很高的选择性,而Pb2+较大的半径使得它与PO3-4的匹配比其他阳离子更好(半径比效应)。 它们形成的难溶磷酸盐导致了基本生物阴离子水平降低,从而使有机体钙化与脱钙的可逆平衡失控,硬组织的生理性强度便会受到影响,作为调节细胞多种生理活动的Ca元素,在神经功能中发挥着重要作用,例如携带感觉信息的神经传质分子(如乙酰胆碱、3-羟酪胺、去肾上腺素等)在神经触突中的运动(图4)。神经触突是神经长链中充满水状液体的间隔。作为一种化学开关,在神经传质分子通过触突图4神经触突传递感觉信息示意图,这个过程需要触突膜两侧离子浓度

8、维持不均衡状态(形成一种化学电势),这是由腺苷三磷酸(ATP)裂变的能量维持的。该裂变通过ATP酶实现。作为生物体内多种酶活化剂的钙调蛋白CaM也是ATP酶的活化剂。但通过Ca2+吸收途径进入体内的Pb2+,却强烈抑制ATP酶的活化,而破坏触突膜两侧正常电势,导致神经系统的铅中毒,取代金属的配键构型对锌酶活性的影响,作为生物体必需的微量元素,锌参与了各种酶的组成或作为酶的激活剂。锌与生物分子配位结合时,配位键的空间构型常取四面体型,这种指样结构被称为锌指结构。它在锌元素的生理功能中起着特殊的结构上的作用,碳酸酐酶和存在于哺乳动物胰脏中的羧肽酶A(CPA)都是重要的锌酶,如碳酸酐酶、催化二氧化碳

9、的可逆水合作用:CO2+H2O HCO-3+H+。在将血液中的二氧化碳从肺中排出的过程中,这是必需的酶。X-射线研究表明,在碳酸酐酶及羧肽酶A的活性中心,Zn2+与周围配体形成一种扭曲的四面体结构,以碳酸酐酶为例,Co2+,Ni2+,Cd2+,Hg2+,Pb2+都可能取代碳酸酐酶中的Zn2+,但取代结果却有很大差异: Co2+取代后的酶仍保留高活性;Ni2+的取代会降低酶活性;Cd2+,Hg2+,Pb2+的取代则使酶失去全部活性。比较这几种离子的d电子结构,可以发现一些锌指结构在酶活性中的作用,Co2+具有3d7组态,在四面体配位场中高自旋与低自旋状态的d电子排布完全一样,e能级和t2能级上的

10、电荷分布是对称的,不引起空间构型畸变,与Zn2+(3d10)的d电子结构非常相似,见图6-(a)(b),同时离子半径也接近,因此可以认为,Co2+取代能保留酶活性是取代物仍然保持着锌指结构的缘故。事实上,Co2+是Zn2+的最佳替代者。锌酶活性部位的结构分析就是用Co()光谱探针进行的。,Ni2+(3d8)的d电子结构则不一样。Td场的t2能级上d电荷密度分布不对称,见图7-(c),产生的John2 Teller畸变将影响锌指结构。另一方面,Ni( )Td构型的配合物晶体场稳定化能较小(01356Dq),不如D4h构型 (高自旋)配合物稳定(CFSE为11456Dq),故通常Ni2+的3d电子

11、更倾向于平面四方形配位。例如Ni( )卟啉中,Ni2+在卟啉环的孔洞中与4个氨基上的N形成平面 结构;Zn( )卟啉中,Zn2+则在环的孔洞外形成非平面结构。显然这2个因素都会在不同程度上影响Ni2+取代物的锌指结构而降低酶的活性。 至于Cd2+,Hg2+,Pb2+等离子,价电子组态为4dn 和5dn,与Zn2+(3d10)相比,主量子数不同,在电子结构上有较大差异,离子半径相差也比较大(图3)。当发生这些金属离子的取代时,活性部位的锌指结构便难以保留,酶的活性也就丧失了,金属同配位原子的亲合性与金属致毒,金属与生物分子结合形成的生物功能分子,既是配合物,也是酸碱加合物。金属阳离子有价层空轨道

12、可接受电子,被视为Lewis酸;生物分子配位点的C,N,O,S等原子,都可提供电子而作为Lewis碱。其中正电荷较少,半径较大,外层电子被束缚较松而易变形的阳离子为“软酸”;配位原子电负性小,半径大,易给出电子的分子或离子为“软碱”。根据大量实验总结的软硬酸碱规则指出,酸碱的软硬程度越接近,相互之间的亲合力就越强,结合也越稳定,对重金属在生物体内的贮存、代谢和输送,以及有毒金属的防御机制等方面,金属硫蛋白(MT)发挥着重要作用。这是一种富含半胱氨酸的蛋白质,其中的巯基(SH)与多种金属有亲合性。作为软碱,膜和酶的蛋白质巯基对Hg2+十分敏感,使汞化物,尤其是烷基汞极易被生物体吸收。例如CH3Hg+能很快被红细胞吸收(红细胞中的谷胱甘肽也是含巯基氨基酸,在pH为113的范围内,都与CH3Hg+11络合6),然后又迅速穿过血脑屏障,同脑细胞膜中的硫蛋白结合,致使膜的结构发生改变。这将影响膜的功能,对膜两边离子分布、电位及营养物的通过都造成干扰,使脑细胞受到永久性损伤。发生在日本的“水俣病”(手足麻木,听觉障碍,视野缩小,情绪失常等)就是烷基汞造成的脑中毒病变,在血红素合成中,Pb2+对ALA-D酶的非活性效应,也跟Pb2+与SH的亲合性直接相关。ALA-D称为“胆色素合成酶”,在血红素合成中是关键性的