舒普深细菌耐药新时代与抗菌药物合理应用

1、细菌耐药新时代与抗菌药物合理使用,目录,细菌种类41:848-54.,耐药特征的定义 MDR (多重耐药) 对 3类抗生素耐药 XDR (广泛耐药) 对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有 抗生素耐药,超级细菌 ES-KAPE E：肠球菌 VRE S：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA） K：克雷伯菌属 CRK A：鲍曼不动杆菌 CRAB PDRAB P：铜绿假单胞菌 CRPA PDRPA E：肠杆菌 CRE,产超广谱-内酰 胺酶(ESBL)细菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属,厚 德,博 爱,精 医,卓 越,厚 德,博 爱,精 医,卓 越,10年内不会有对NDM-1有效的 新的抗生素

2、出现,担心！忧虑 ！ NDM-1 多重抗药性细菌： 一旦在全球散播 抗生素作废的时期将拉开序幕！,厚 德,博 爱,精 医,卓 越,细菌种类66(6):1409-1411.,肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药机制,郑瑞,王玉明等. 现代检验医学杂志. 2012,2: 7-14.,将抗菌药物排出到菌体外，降低细菌细胞内的药物浓度，减弱抗菌药物的抗菌作用,导致药物进入细菌细胞内的数量降低,使碳青霉烯类药物的MIC升高,CRE感染病死率增加,一项对照研究显示， CRKp感染增加住院期间病死率1,Correa L. BMC Infect Dis. 2013 ;13:80. Hussein K. J Hosp

3、 Infect. 2013 ;83(4):307-13.,一项菌血症的回顾性病例对照研究显示， CRKp组30天病死率明显高于CSKp组2,P=0.01,碳青霉烯类抗生素使用的思考,非发酵菌 非发酵菌对碳青霉烯类抗生素耐药率较高，且临床上某些细菌对碳青霉烯天然耐药，如嗜麦芽窄食单胞菌 肠杆菌科细菌 对碳青霉烯类抗生素耐药率快速增加,头孢哌酮/舒巴坦可兼顾肠杆菌与非发酵菌，适合作为经验性治疗的一线选择,郑韧，浙江中西医结合杂志, 2009 年06月14日,肠杆菌科细菌与非发酵菌对舒普深的耐药率仍低于30%,耐药率（%）,2012年中国CHINET细菌耐药性监测 肠杆菌科细菌及不发酵糖革兰阴性杆菌

4、对抗菌药物的耐药率,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,卫生部84号令指出： 耐药率超过30%的抗菌药物，应当及时将预警信息通报本机构医务人员； 超过40%的抗菌药物，应当慎重经验用药。,目录,细菌种类27(5):471-5.,OR,既往应用抗生素发生CRAB的风险比（OR）,P=0.27,P=0.002,碳青霉烯筛选或诱导SM（嗜麦芽窄食单胞菌）,碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子,碳青霉烯暴露后对个体生态的影响,菌群失衡导致疾病 筛选诱导出高耐药的菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌） 、MDR-SM（多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌

5、） 这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重的危害 这10年来耐药变迁正说明了这一点 耐药新时代 细菌发生了改变，治疗方案也应因顺作出调整，策略性保护性使用碳青霉烯类。,经验性初始治疗的最佳选择流程图,成为最佳选择的考虑因素,病原菌评估,革兰氏(+)或(-)？,耐药性评估,肠杆菌或非发酵菌？,肠杆菌是否产ESBLs、AmpC?,非发酵菌的耐药情况？,ESBLs(超广谱 -内酰胺酶)、AmpC(AmpC内酰胺酶),碳青霉烯类是否适合作为经验性治疗用药,病原菌判断 为革兰氏(-),碳青霉烯耐药率,ESBLs(超广谱 -内酰胺酶)、AmpC(AmpC内酰胺酶),耐药率4.4%-6.3%,耐药率44.

6、2%-45.1%,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,碳青霉烯治疗有效的可能致病菌,肠杆菌科：很少碳青霉烯耐药 碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌 碳青霉烯敏感的不动杆菌 敏感的革兰阳性菌,碳青霉烯策略性使用的思考,初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化 治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临床的快速增加 目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌筛选压力,经验性治疗，是否有较碳青霉烯类更佳的选择？,目录,细菌种类 47(1): 6369.,一项回顾性研究，纳入47例鲍曼不动

7、杆菌菌血症患者，其中35例接受头孢哌酮/舒巴坦治疗，12例接受亚胺培南/西司他丁治疗，比较患者的临床结局和死亡率。,舒普深与亚胺培南/西司他丁治疗重症医院获得性肺炎疗效相近,两组临床疗效评价,患者例数,组间比较无显著差异 P0.05,严正. 抗感染药学.2004,1(2):79-81.,国内一项回顾性分析，共入组60例重症HAP患者，比较头孢哌酮，舒巴坦(舒普深)与亚胺培南，西司他丁(泰能)对重症医院获得性肺炎(HAP)的疗效,权威指南、共识推荐舒普深是临床经验性治疗G-的一线药物,2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识指出：舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内

8、多使用头孢哌酮/舒巴坦,2012中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识指出：嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药临床一线治疗药物为头孢哌酮/舒巴坦,61,中度、重度急性胆管炎首选抗菌药物,腹腔感染的首选抗生素之一,权威指南、共识推荐 舒普深作为临床经验性治疗G-的首选药物,ATS推荐的经验性抗生素治疗,Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,ATS：初始经验性抗生素治疗的选择伴有MDR病原体感染高危因素的迟发性HAP、VAP和HCAP患者,可能存在的病原体： 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆

9、菌 MDR病原体 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不动杆菌属 MRSA 嗜肺军团菌,Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,推荐的抗生素： 抗假单胞菌头孢菌素 或 抗假单胞菌碳青霉烯类 或 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 抗假单胞菌氟喹诺酮类 或 氨基糖甙类 利奈唑胺 或万古霉素,亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择伴有MDR病原体感染高危因素的迟发性HAP患者,可能存在的病原体： 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆菌 MDR病原体 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不动杆菌属 MRS

10、A 嗜肺军团菌,推荐的抗生素： 抗假单胞菌头孢菌素 或 抗假单胞菌碳青霉烯类 或 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 /- 氟喹诺酮类 或 氨基糖甙类 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦+氟喹诺酮类 或氨基糖甙类+氨苄西林/舒巴坦 或 氟喹诺酮类+氨基糖甙类 利奈唑胺 或万古霉素 阿奇霉素或氟喹诺酮,ARFID,Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,舒普深为什么能保持敏感性？ 细菌耐药机制及概述,-内酰胺类抗生素,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制,抗生素的渗透障碍 12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生-内酰胺

11、酶 80%,酶灭活作用图解,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制,被降解的药物,-内酰胺类抗菌素,-内酰胺酶,青霉素结合蛋白,对抗-内酰胺酶的策略, 研制对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类药物 -内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂的联合应用,舒普深独特的作用机制,舒普深(舒巴坦/头孢哌酮)是由-内酰胺酶的抑制剂-舒巴坦和三代头孢菌素-头孢哌酮组成的世界上第一个,也是目前唯一的三代头孢复方制剂。,-内酰胺酶抑制剂的联合制剂,阿莫西林克拉维酸 替卡西林克拉维酸 哌拉西林三唑巴坦 氨苄西林舒巴坦（优立新） 头孢哌酮舒巴坦（舒普深）,酶抑制剂与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制-内酰胺酶，酶抑制剂的的

12、保护作用使-内酰胺环逃逸-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性,旺复，张婴元.使用抗感染治疗学.2004版.,1. 头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜,2. 酶抑制剂灭活b内酰胺酶,3. -内酰胺类与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,舒普深应对MDR非发酵菌机制之一灭活-内酰胺酶,舒普深应对MDR非发酵菌机制之二多通道深入菌体,头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深应对MD

13、R非发酵菌机制之三有效抑制外排,舒巴坦可使头孢哌酮对产AmpC酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MIC是下降8倍,Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.,头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌,舒普深3.0 Q8H，增加临床疗效 较好的药物经济学 药物轮换策略 对CRAB、CRE、CRPA筛选压力小,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.

14、,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,舒普深3g，q6h（4g舒巴坦）,相当于舒巴坦1g，q6h,头孢哌酮舒巴坦应对不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌的高亲和力 对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小 舒巴坦对染色体天然携带AmpC酶没有诱导性,CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.,嗜麦芽窄食单胞菌的药敏数据,2010年CHINET数据除对下表中所列药物进行监测

15、外，其他药物如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶，以及碳青霉烯类药物均无数据。,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年）,头孢哌酮/舒巴坦在目标治疗的地位,不动杆菌的首选 铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一 产ESBLs肠杆菌科细菌的最佳选择之一 嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一 重症患者混合感染的最佳选择,加强综合治疗措施, 去除病灶 排痰 引流 拔管 除异物 营养支持 蛋白 能量 维生素 电解质 免疫支持 细胞免疫 体液免疫 重视基础疾病处理 维持体内微生态平衡 肠泰口服液 (培养基) + 含菌制剂 (益生菌),抗生素实际上是一把双刃剑,往往强调：对敏感菌的杀灭或抑制（治疗作用）