儿童癫痫面临的挑战.ppt

1、,儿童癫痫面临的挑战 拉莫三嗪在儿科中应用特点,首都医科大学北京儿童医院 邹丽萍,儿童期癫癎面临的挑战 诊断方面 治疗方面,(1) 癫癎作为综合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD） (3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显; (5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面,良性家族性新生儿惊厥：常显，8或20号，出生良好，有家族史。生后2-3天，可局部抽动或全身阵挛、可有呼吸暂仃。发作时间短但频繁。找不到病因。EKG等所有检查均正常。大约10-14%可转其他EP。 良性新生儿惊厥：生后4-6天，多数为5天，找不到病因。全身阵挛、可有呼吸暂仃

2、。频繁。可癫痫持续姿态。EEG：波，预后好。,儿童期癫癎面临的挑战- (1) 癫癎作为综合征,大田原综合征：生后3个月，多数为1个月。爆发抑制EEG。病因 早期肌阵挛脑病：3个月，肌阵挛或限局性，频繁，睡眠时爆发抑制EEG，可有家族史，多数2岁死亡。,儿童期癫癎面临的挑战- (1) 癫癎作为综合征,婴儿惊挛：West，4-7个月，强直惊挛，团状，高峰失律，ACTH 婴儿良性肌阵挛癫痫：6月-2岁，发育正常， EEG弥漫性，预后好。 Lennox-Gastaut综合征：1-10%，1-7岁，发育不正常，1-2.5Hz 肌阵挛-站立不能发作癫痫：5岁，EEG背景正常，棘波，,儿童期癫癎面临的挑战-

3、 (1) 癫癎作为综合征,具有中央颞叶区棘波的小儿良性癫痫：常见，遗传，10-20%。5-10岁，9-10岁最多，入睡不久或清醒前后发生，限局性及易泛化，睡眠图不正常，可有家族史，多数青春期停止。首选丙戊酸纳，预后好。 具有枕区放电的小儿癫痫： 4-8岁，入睡时或清醒，可有视觉症状，半侧扩散全身，发作后有头疼呕吐，EEG棘波睁眼消失， LandouKleffner 综合征：4-7岁，发病前语言正常，可以惊厥或失语其病，听力正常，对语言不理解后失语，EEG颞区不正常。,儿童期癫癎面临的挑战- (1) 癫癎作为综合征,小儿失神癫痫：4-8岁， 6-7岁多，女多，清醒，失神可伴强直阵挛，3Hz 棘波

4、，对称性 少年失神癫痫：7-17岁， 10-12岁多，清醒，3-4Hz 棘波，对称性失神可伴强直阵挛 少年肌阵挛癫痫：青春期前后，6号染色体，发育正常，醒后不久，突然屈肘、髋，跌倒，EEG3-6棘波，有的病人需要终身服药。 醒时全身觉强直阵挛癫痫： 10-20岁， 16-17岁多，遗传，清醒后1-2小时，EEG多棘慢波，,儿童期癫癎面临的挑战- (1) 癫癎作为综合征,(1) 癫癎作为综合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD） (3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显; (5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面,(1) 癫癎作为综合征

5、(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD） (3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显; (5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面,患者 %,*75% 15岁; Manford M et al 1992;49(8):8018*Berg AT et al. Epilepsia 2000;41(10):126975,50%,13%,37%,59%,29%,12%,成年人 (n = 508)*,儿童 (n = 613)*,局灶性发作 全面性 诊断不明确的,儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面 (3)癫癎发病时分类中面临的困难,(1) 癫癎作为综合征 (2)“

6、共同发病率”（孤独症，ADHD） (3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显; (5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面,几乎10%的癫痫发作无法分类，这意味着诊断经常不能确定 这种情况下医生的目的是控制癫痫发作，不要使病情加重 癫痫或目前其他的医疗问题，可能与发作加重有关 使用了一种新的抗癫痫药物，但后者也可能会影响疾病的症状表现,Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 15.,癫痫诊断的不确定性： 目前临床上的一个关键问题,(1) 癫癎作为综

7、合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD） (3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显; (5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面,遗传病的分类（遗传方式）,遗传病的分类（遗传与环境）,1 遗传因素起主导作用 2 环境因素起主导作用 3 遗传、环境均重要 三者无严格界限。,遗传病的研究方法,遗 传 病,遗 传 方 式,单基因遗传病,基因定位,候选基因,多基因遗传病,候选基因,系譜,连锁分析 染色体,测序 找突变,测序 找突变,位置 功能,功能,文 献,疾 病,家系,群体,功能 验证,相关分析,热性惊厥的研究,FC,系譜,群体,双生子,遗传病

8、,AD,系譜,19p13.3,CSNK1G2 HCN2 GPX4 HCN2,Mutation,连锁,候选,测序,相关分析,治疗方面 (1)很难对个体病人的预后做出预测 (2)治疗时可能存在的年龄特异性的副作用 (3)对认知和行为的影响,儿童期癫癎面临的挑战,.我们如何选择AED ？ .哪些证据有助于指导我们选择AED ? .如何把这些证据应用于不同类型的 儿童癫癎综合症 ?,儿童期癫癎面临的挑战- 治疗方面,. 癫癎发作类型 ， .药代动力学 癫癎综合征的疗效 .实验检测的要求 .病因 .剂量需要/用药规范化 .副作用 .初始用药的速度，难易程度 .安全性 .发病率 .作用机理 .费用 .药物

9、间的相互作用 .清除途径,AED治疗的选择：需要考虑的因素,儿童期癫癎面临的挑战- 治疗方面,部分性发作 全面性发作 强直阵挛 强直 肌阵挛 失张力 失神发作 简单性发作 复杂性发作 继发性全面性发作 CBZ，OXC，PHT ESX GBP，TGB，PGB VPA，LTG*，TPM * * ，LEV，（FBM），（？ZNS） （ 具有广泛抗癫癎谱的药物）,癫癎发作类型的AED治疗选择,儿童癫癎治疗推荐药物的比较 1,儿童癫癎治疗推荐药物的比较2,1.癫癎分类的利与弊 2.目前推荐的诊断方案 3.癫癎综合症诊断的步骤 4.把我们已掌握的知识应用到 我们的临床实践中,癫癎发作到癫癎综合症诊断过程,

10、知晓AED对每个儿童癫癎综合征 或癫癎发作类型的疗效对于 指导治疗选择至关重要,二、利必通（拉莫三嗪）在儿科中应用特点,拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫,Barron et al: PEDIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol. 23 No. 2 160163,1995.41997.4回顾性研究 年龄8.7岁（18个月20岁） 随访期平均8.9月(424月),随访患者治疗时间至少6个月 剂量范围：1.727mg/kg N=83 男36例 女47例 发作类型分类： 部分性发作43例 ，全面性发作：32例 ，其他：8例,拉莫三嗪治疗后疗效,36%,44%,75%,无发作比例,Barron

11、et al: PEDIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol. 23 No. 2 160163,LTG抗癫痫谱广，对部分性，全面性和不能分类的癫痫疗效都非常显著 LTG不良事件发生率低，病人耐受性高，同时可以改善认知和学习水平,77%,Coppola G, Epilepsia, 45(9):10491053, 2004,选取病人，随机分为两组 N=38（17男，21女） 年龄313岁 用药方法 LTG: 每天1.0 mg/公斤体重，连续2周；此后，每5天一个疗程，每天增加1.0 mg/公斤体重，直至癫痫发作控制 VPA: 起始剂量10 mg/kg；此后，每天增加5 mg/kg，连

12、续三天 一年内，每月对病人进行检测,拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗新发典型失神发作开放式、随机试验研究,随机，双盲安慰剂对照，26周 N=201 年龄： 216 （美国）, 212 （法国） 发作类型：部分性发作 发作情况：最近4周至少四次发作,Duchowny , Neurology Volume 8(1999) vol53(8), 1724-1731,安慰剂对照拉莫三嗪添加治疗 儿童部分性发作试验,部分继发全身性发作发作频率比较,Duchowny , Neurology Volume 8(1999) vol53(8), 1724-1731,LTG治疗部分性发作，包括部分继发全身性发作疗效

13、显著 LTG安全性高，单药治疗，缓慢加量时，皮疹发生率与安慰剂相当,拉莫三嗪治疗全身性发作相关的 Lennox-Gastaut综合症,Motte J, et al. NEJM. 1997;337:1807-12.,双盲安慰剂对照 N=169 安慰剂组 90 人 拉莫三嗪组 79人 年龄范围：325岁 方法：4周单盲基线期，16周双盲期,Motte J, et al. NEJM. 1997;337:1807-12.,强直阵挛发作发作频率变化,跌倒发作发作频率变化,5. Besag FMC, et al. Lamotrigine for the treatment of epilepsy in c

14、hildren. J Pediatrics. 1995, 127: 991-7.,有175名患儿参加的利必通联合治疗的五项开放性试验的汇总数据表明，利必通对部分发作和全身性发作都有良好的疗效,70 60 50 40 30 20 10 0,n=95,n=89,n=30,n=26,n=36,所有发作 所有部分 全身性强直 典型 非典型 肌阵挛 类型 发作 阵挛发作 失神发作 失神发作,发作减少50%的 儿童患者比例(%),n=175,30,26,27,50,51,32,利必通联合治疗难治性儿童癫痫,一项研究在28例难治性儿童癫痫患者中评估了联合应用丙戊酸钠常规剂量和拉莫三嗪(利必通平均剂量4.20

15、.7ng/kg/d) 的疗效和安全性。结果发现，在无临床显著差异的安全性前提下，有64.3%的患者发作下降了50以上(不论其发作类型)。,70 60 50 40 30 20 10 0,64.3,全身性发作部分性发作总体,发作下降至少50% 的患者比例(%),64.3,64.3,7. Thome-Souza S, Freitas A, Fiore LA, et al. Lamotrigine and Valproate: Efficacy of Co-administration in a Pediatric Population. Pediatr Neurol. 2003, 28(5): 36

16、0-4.,利必通 :良好安全性更适合儿童患者,不良反应发生率长期保持在低水平8,在一项为期近3年的前瞻性开放研究中(1992年1月1994年8月),56例难治性未成年癫痫患者加用利必通(平均起始剂量1.2mg/kg/d,以后逐渐增至15mg/kg/d).在治疗终点时,在获得良好疗效(11%的患者实现无癫痫发作,43%的患者发作频率下降50%以上)的同时,不良反应的发生率仍保持在低水平.,50 40 30 20 10 0,8.9,皮疹 食欲减退 嗜睡 行为损害 头痛 呕吐 震颤,不良反应发生率(),7.1,5.4,5.4,5.4,5.4,1.8,8. Farrell K, Connolly MB

17、, Munn R, et al. Prospective, open-label, add-on study of lamotrigine in 56 children with intractable generalized epilepsy. Pediatr Neurol. 1997, 16(3): 201-5,利必通 :对儿童患者的身高无不良影响1,一项平均随访时间18.711.8个月、有103位拉莫三嗪单药治疗的儿童癫痫患者参与的前瞻性试验结果表明，拉莫三嗪不影响患儿的身高和体重(与欧洲健康儿童的标准差评分-SDS表示)，即拉莫三嗪对儿童的生长发育无显著不良影响。,0.070.42,治

18、疗开始时 随访终点,身高标准差评分,10. Ueberall MA. Normal growth during lamotrigine monotherapy in pediatric epilepsy patients - a prospective evaluation of 103 children and adolescents. Epilepsy Res. 2001, 46:63-7.,0.080.42,P=0.65,利必通 :对儿童患者的体重无不良影响10,0.010.44,治疗开始时 随访终点,体重标准差评分,10. Ueberall MA. Normal growth duri

19、ng lamotrigine monotherapy in pediatric epilepsy patients - a prospective evaluation of 103 children and adolescents. Epilepsy Res. 2001, 46:63-7.,0.010.43,P=0.62,LTG对认知功能影响的研究,健康志愿者认知功能的研究 单药治疗新诊断的癫痫患者认知功能的研究 辅助（或添加）治疗难治性癫痫患者认知功能的研究 对特殊人群认知功能影响的研究（精神发育迟滞者 ）,LTG对认知影响的研究健康志愿者研究,12名健康志愿者 比较LTG及CBZ 运用调

20、试追踪试验及眼球运动测试评价 同时观察认知功能与血药浓度的关系 结果 LTG与安慰剂组相比无显著差异 CBZ组随唾液浓度升高,视觉追踪、眼球平视或 探视功能均减退,Epilepsia 1993,34:166,随机双盲交叉设计的试验 47名健康的成年人(平均年龄37岁，28名女性) 两个为期12周的治疗 LTG:300mg/天(平均血浆浓度4.7 mcg/mL) TPM:300mg/天(平均血浆浓度9.3mcg/mL) 4次神经心理学测试 测试内容含17个检查项目，41个小项，涉及注意、记忆、语言、认知和运动速度、其它认知测试以及主观行为学测试等六个方面,拉莫三嗪与托吡酯对健康志愿者的认知功能影

21、响的研究方法,筛查 患者,加量 7 周,维持 4 周,减量1周 洗脱4周,加量 7 周,维持 4 周,减量1周 洗脱4周,t,t,t,t,LTG*,TMP,TMP,LTG*,LTG,TMP,TMP,LTG,300mg/d,300mg/d,300mg/d,300mg/d,*LTG:25mg/d2W,50mg/d2W,100mg/d2W,200mg/d1W TMP:25mg/d1W,increase by 25mg through week 4, increase by 50mg through week 8,拉莫三嗪与托吡酯对健康志愿者的 认知功能影响的研究结果,拉莫三嗪,托吡酯,注意力：持续性操作测验,选择性回忆,Boston 命名测试,语义流利性测试,Stroop：语言测试,MCG即刻回忆,注意力：视觉系列附加测试,*,*,*拉莫三嗪显著优于托吡酯,0,100,200,*,*,*,*,*,K.J. Meador,et al, NEUROLOGY 64 June (2 of 2) 2005,2108-2114,拉莫三嗪保护认知的作用机制,拉莫三嗪控制癫痫发作的有效性，根据目前认知,与其它药大致相同，因此LTG对认知功能的有益作用至少不能全用控制发作来解释。,LTG对认知影响的作用机制（一）LTG不影响正常突触递质,在海马切片中，LTG不影响正常突触传递。其机制可能与LTG作用于慢