第三章1微生物药概论.ppt

1、1,第三章抗微生物药物概论P225,2,1929年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。 194O年，弗劳雷 (Florey) 分离提纯青霉素成功。1950年: 链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。 60年代: 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 80年代: 第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。 90年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类

2、抗菌药。,抗菌药物发展简史,3,(1) 定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细 胞所致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimiczobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug) (2) 化疗目的 理想化疗药：具有对动物宿主体内的病源体有高度的选择性，对宿主本身无毒或低毒性。,1. 化学治疗学(chemotherapy, 化疗),4,一、概述,第一节抗菌素抗生素,（一）抗微生物药与化学治疗学,5,药 物,机 体,防治作用与不良反应,药效学,药动学,吸收、分布、代谢、排泄,6,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,

3、抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,(3) 评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,临床价值,CI,药物治疗效果,对机体的毒性,8,2、抗微生物药物(antimicrobial drugs) (1) 定义definition：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs),9,(2)评价指标(Evaluation index) a. 抗

4、菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度,10,抗菌活性： 药物抑制或杀灭微生物的能力,测定方法： 体外： MIC(最低抑菌浓度)能抑制培养基内细菌的最低浓度 MBC(最低杀菌浓度)能杀灭培养基内细菌的最低浓度 体内：化学试验性治疗,11,抑菌药（bacteriostatics）： 如四环素、红霉素等 杀菌药 (bactericides): 如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类和氟喹诺酮类等 药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等

5、因素有关,12,Antibacterial mechanism,1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成,（二）、抗菌作用机制,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真

6、菌胞浆膜麦角固醇合成,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 , 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类, 抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,19,20,

7、21,(三)耐药性(bactertial resistance) 由于选药不准，给药方法不当或用量不足等原因引起细菌对抗生素敏感性降低或消失称.如金葡菌对青霉素的耐药性高达90。 耐 药 性(resistance) 细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。 耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！,22,分固有耐药和获得耐药 固有耐药性： 是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药性。 获得耐药性 大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡萄菌对青霉素的耐药性。,23,交叉耐药性：对某种产生耐药物性，对同类其它也产生。 完全交叉耐药性：例如细菌对土霉

8、素产生耐药性对四环素也产生反之同样。 部分交叉耐药性：对卡那霉素产生耐药性的细菌对链霉素也产生，但对链霉素产生耐药的细菌对卡那霉素仍敏感。,24,耐药性可分为： 天然或突变产生的耐药性，即染色体遗传基因介导的耐药性。 获得耐药性或质粒介导耐药性。后者所带来的耐药基因易于传播，在临床中占有重要地位。,25,耐药性发生的机制：The mechanism of drug resistance) 灭活酶或钝化酶产生：红霉素 抗生素渗透障碍-降低胞浆膜通透性：四环素，氨基苷类，广普青霉素与第三代头孢 靶位的改变： -内酰胺类抗生素 主动外排作用（active efflux system）：四环素类，喹诺

9、酮类、大环内酯类、 -内酰胺类抗生素 改变代谢途径：磺胺药,26,（四）：抗生素分类(Classification of antibiotics ) 人类发现了千余种抗生素，医学临床应用60多种，常用30多种。 1、 按其作用分： 主要用于G+抗生素：青霉素、先锋霉素、红霉素。 主要用于G-抗生素：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、多粘菌素。 广谱抗生素：四环素、土霉素、氯霉素、强力霉素。,27,大环内脂类：如红霉素、北里霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、竹桃霉素。 多肽类：如杆菌肽锌、威吉尼霉素、恩拉霉素、硫肽霉素、多粘菌素、奥沃霉素、米加霉素。 含磷多糖类：如黄磷脂素，大碳霉素、魁北霉素。 聚醚

10、类：如莫能霉素、盐霉素、拉沙里菌素 抗真菌类：如：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素B。,28,2、 抗生素按其结构分： 青霉素和头孢菌素类：如苄青霉素、甲氧苯青霉素，头孢力新等。 氨基甙类：如链霉素，阿布拉霉素、壮观霉素、潮霉素B、越霉素A等。 四环素类：如土霉素、金霉素、四环素，强力霉素 抗真菌抗生素：灰黄霉素、克霉唑、制霉菌素,29,3、根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药 根据化学结构

11、分类：分十类P228,30,（五）、抗生素的计量单位抗菌效价(Unit of measurement of antibiotics - antibiotic titer) 合成及半合成抗生素如：氯霉素、合霉素、甲砜霉素、新青霉素、甲烯土霉素等)都是与其它合成药物一样，以重量表示其单位，只有非合成抗生素，才需要采用特定的单位表示其效价，这些抗生素常以其有效成分的一定重量(多以1g)作为一个单位。统一采用(u)表示。,31,一个单位等于0.6ug结晶青霉素G钠(钾)，1mg青霉素G钾或钠就含1667个单位。 链霉素、土霉素、红霉素等以游离碱重量1ug为一个单位。1g等于100万单位。四环素以纯酸盐

12、重量1ug为一个单位，1g等于100万单位。 庆大霉素以纯硫酸盐重量1ug为一个单位，8mg等于8万单位。,32,(六)抗生素的有效期(The validity period of antibiotic) 因效价不稳定，多规定有效期，受光热、空气等外在因素的影响，多规定有效期(2 3年)。 抗菌谱：(antibacterial spectrum) 药物抗菌作用的范围，即药物对敏感的细菌或其它微生物种类的多少。,33,广谱抗菌药物：是指药物抗菌作用范围广泛能抑制或杀灭多种不同种类的微生物的药物。 广谱(broad spectrum)：抗菌谱广，如四环素、 氯霉素。 窄谱抗菌药物：其抗菌范围相对小

13、。 窄谱(narrow spectrum)：抗菌谱窄，如异烟肼,34,抗生素（an-tibiotics）原意是指这样的一种化学物质，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下，对别种微生物有抑制或杀灭作用。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。比如由青霉菌属所产生的青霉素，以及头孢菌素、链霉素等是抗细菌的抗生素；治疗单纯性疱疹的阿糖腺苷是抗病毒的抗生素药；两性霉素B既有抗原生动物感染的抗生素。抗菌药（antibacte-rials）是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分抗生素外，还包括合成的抗菌素，比如磺胺类、喹诺酮类等。青霉

14、素、链霉素等抗细菌作用的抗生素也是抗菌药。,35,二、主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素 -内酰胺类抗生素,36,包括 （一）、青霉素类抗生素 （二）、头孢菌素类抗生素 （三）、非典型的-内酰胺类抗生素 （四）、大环内酯类抗生素 （五）、林可霉素类抗生素 （六）、万古霉素类 （七）、多肽类-杆菌肽(Bacitracin),37,与青霉素结合蛋白(PBPs)（粘肽合成酶）结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 2. 激活细菌自溶酶。,抗菌机制 (Antibacterial mechanism),38,抗菌类型及影响因素(Anti-bacterial types and influencing f

15、actors),影响因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs （粘肽合成酶）的亲和力,39,40,1. -内酰胺酶的水解机制 2. -内酰胺酶的牵制机制 3. PBPs发生改变 4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 5. 细菌自溶酶减少,细菌耐药机制(Bacterial resistance mechanisms),41,（一） 青霉素类抗生素,42,抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体,天然青霉素,43,体内过程 不

16、耐酸 主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用 临床应用 P232 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,44,不良反应 毒性低 常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克） 预防措施 询问病史（用药史、过敏史、家族史）； 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； 皮试； 准备抢救药物（肾上腺素、激素、苯海拉明、朴尔敏等）。,哪些情况下不做皮试？,普鲁卡因青霉素 苄星青霉素(长效青霉素),45,1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素 (penicilli

17、n V) 苯氧甲青霉素 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶 2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸,半合成青霉素,46,3. 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶 4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin)

18、替卡西林 (ticarcillin)、 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin)、 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,47,5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。,48,小结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 （1）、天然青霉素： 青霉素（penicillin），主要对革兰阳性菌有效 （2）、耐酸青霉素类： 青霉素 V （penicillin V） ，可

19、口服 （3）、耐酶青霉素类： 苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）、氟氯西林（flucloxacillin）具有抗耐药金黄色葡萄球菌能力。,49,（4）、广谱青霉素类：耐酸不耐酶 氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素），氨基类广谱青霉素，对革兰阴性菌亦有效，但对假单胞菌无效，并被-内酰胺酶水解。 （5）、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶 羧基类、酰脲类广谱青霉素，抗假单胞菌、革兰阴性菌，有羧苄西林（carbenicillin）、替卡西林、阿洛西林（azlocillin，阿乐欣

20、）等,50,（6）、主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素：脒基类广谱青霉素，对革兰阴性菌属的作用更强大，有美西林（mecillinam），匹美西林（pivmecillinam，美西林双酯），替莫西林（temocillin）等。临床上常用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致的泌尿道感染等。,51,（二） 头孢菌(Cephlosporins)素类抗生素,(先锋霉素类)(Cephalosporins),52,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1.抗菌谱广，作用强 2.对-

21、内酰胺酶稳定 3.过敏反应发生率低,53,先锋霉素又叫头孢菌素，具有抗菌作用强，毒副作用小的特点，故倍受人们的青睐。目前，随着科技的发展，头孢菌素类药已是四代同堂，有200多个品种。头孢菌素类抗生素是临床上常用的，按发现年代以及抗菌性质可分为一、二、三、四代。 19621970年发现生产的为第一代，如头孢噻吩（先锋霉素1号）、头孢噻啶（先锋霉素2号）、头孢氨苄（先锋霉素4号）。头孢脞啉（先锋霉素5号）、头孢拉啶（先锋霉素6号）。 19701976年生产的为第二代，如头孢盂多、头孢替定、头孢呋新等。 19761983年发现生产的为第三代，如头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必），头孢三臻（头孢曲松钠），（

22、菌必治），头孢他啶（复达欣）等。第四代是80年代中期开发的，大多数品种尚在试验中，目前主要的有头孢脞喃等。,1、药物发展趋势,55,抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱/无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱 。 作用原理： 与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs （粘肽合成酶）结合抑御粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌.,56,1. 抗菌谱广，杀菌力强 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. t 长，分布广，穿透力强 4. 无肾毒性，过敏反应少 5. 临床用途广泛,2、第三代头孢菌素类的特点,57,主要品种有

23、头孢曲松钠（罗氏芬、菌必治）、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠（先锋必）、头孢他啶（复达欣）等。其中，头孢他定是最强的抗绿脓杆菌药。对新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎需选用第三代头孢菌素。,目前临床上常用的第三代头孢菌素主要有：头孢地嗪(Cefodizim)、头孢噻肟(cefo taxime)、头孢呋青(Cefsulodin)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、 头孢哌酮(Cefonerazone)、头孢三嗪(Ceftriaxone)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢唑喃(Cefuzonam)、头孢特仑酯(Ceferam Pivoxil)、头孢克肟

24、(Cefixime)及头孢匹罗(Cef pirome)等。,58,3、第四代头孢菌素的特点： 基本无肾脏毒性；抗菌谱进一步扩大，尤其增加了抗革兰阴性菌的范围，杀灭绝大多数革兰阴性菌（80%），对部分厌氧菌亦有抗菌作用。 除对革兰阳性菌产生的-内酰胺酶稳定外，对革兰阴性菌-内酰胺酶也高度稳定； 主要用于对其他头孢菌素耐药菌的各种感染，长期应用几乎无一例外地发生二重感染。 主要品种有头孢吡肟（马斯平）、头孢利定。,59,自2003年起，我国开始了对第四代头孢的研发和生产。到目前，在原料药方面现已有盐酸头孢吡肟、硫酸头孢噻利、硫酸头孢匹罗、头孢唑喃钠、盐酸头孢唑兰共5种产品进入新药审批阶段。 盐酸头

25、孢吡肟原料药已有5家企业获得生产批准文号，还有39家机构获得了盐酸头孢吡肟原料药新药批件。硫酸头孢噻利原料药也有11家机构获得新药批件。硫酸头孢匹罗、头孢唑喃钠、盐酸头孢唑兰也进入了新药审评环节。,60,头孢菌素类的不良反应： （1）过敏反应：最常见皮疹（斑丘疹），其次是速发型过敏反应，如过敏性休克、支气管哮喘等。头孢菌素类引起的过敏性休克与青霉素类过敏性休克相似，且有部分交叉过敏反应。对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。应给予注意，对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如药品说明书上规定需皮试，应严格执行；发生过敏性休克，可参照青霉素休克处理方法进行抢救。 （2） 肾脏毒性：绝大多数头孢菌素经

26、肾排泄，虽第二、三代头孢菌素对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见血尿素氮、血肌酐值增高、少尿、蛋白尿等。与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，相互间可显著增强肾毒性。第一代中头孢噻吩(Cefalothin，先锋霉素 I)、头孢噻啶 (Cefaloridine，先锋霉素 II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死。,61,（3）胃肠反应及菌群失调：多数头孢菌素可引起胃肠反应。大剂量长期应用，可致菌群失调，引起二重感染如伪膜性肠炎、念珠菌感染等。 （4）凝血功能障碍，由于肠道菌群失调造成的维生素K缺乏，造血系统损害，引起血小板减少等，致使凝血功能障碍，可能导致严重出血。 （5）戒酒硫（双硫仑，dis

27、ulfiram）样反应：在应用某些含有硫甲基四氮唑基团的头孢菌素(或头霉素)期间饮酒(即使很少量)，由于此基团抑制乙醛(乙醇)脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象。因该现象与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，故此得名。 （6）其他毒副作用：肝脏毒性，大剂量应用可致转氨酶、碱性磷酸酶、血胆红素等升高；造血系统毒性，偶见红细胞或白细胞减少，血小板减少，嗜酸性细胞增多等。,62,（1）. 作用机制相同：本类抗生素的作用机理与青霉素相似，也是通过与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白结合而抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡，为繁殖期杀菌剂。生长期的敏感菌分裂旺盛，细胞壁处于生物合成期，在本

28、品的作用下，粘肽的合成受阻不能形成细胞壁，在渗透压的作用下，导致细胞膜破裂而死亡。 （2）. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 （3）. 抗菌谱广，抗菌作用强 （4）. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),4、与青霉素类相比,63,作用特点头孢菌素具有杀菌力极强、抗菌谱广、对厌氧菌有高效，对胃酸和-内酰胺酶较稳定、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应比青霉素少等优点，对多数耐青霉素的细菌仍敏感，但与青霉之间存在部分交叉耐药现象。头孢菌素与青霉素类、氨基糖苷类合用有协同作用。,64,注射用头孢噻吩钠（先锋I）作用与用途为半合成的第一代注射用头孢菌素。抗菌谱广，对G+菌作用较强，包

29、括耐青霉素酶的菌株，金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等对本品高度敏感，对G菌作用相对较弱，呈中度敏感，对钩端螺旋体较为敏感，但对绿脓杆菌、真菌、支原体、病毒及原虫无效。主要用于耐药金黄色葡萄球菌和部分G菌（如大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏杆菌等）引起的呼吸道、泌尿道、软组织等感染及败血症、乳腺炎、子宫炎等。用法与用量肌注，一次量，每千克体重1520毫克，2次/日。,65,注意事项（1）与青霉素类或氨基糖苷类抗生素联用，可产生协同作用。（2）但与氨基糖苷类联用时，要注意肾功能的反应，因头孢菌素的肾毒性可因并用庆大霉素等而增强。（3）不应与红霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、多粘菌素B、盐酸四环素、

30、土霉素、林可霉素、维生素B族、维生素C、磺胺异噁唑、氯化钙、氨茶碱及抗组织胺药等混合或同时静注，以免降低药效或发生浑浊沉淀。 （4）不宜与四环素类、氟苯尼考、大环内脂类、林可霉素等快效抑菌剂联用，以免发生拮抗。 （5）现用现配。（6）局部注射可能出现疼痛，应作深部肌注。,66,注射用头孢三嗪（菌必治、头孢曲松）作用与用途本品为广谱长效头孢菌素，对大多数G+菌和G菌都有强大的抗菌作用。适用于呼吸道、泌尿道、生殖道感染，也可用于脓毒症、创伤、败血症、脑膜炎及皮肤软组织感染。用法与用量肌注，一次量，每千克体重1015毫克，1次/日。注意事项本品与氨基糖苷类抗生素联用有协同增效作用，但两者必须分别注射

31、。,67,注射用硫酸头孢喹肟-头孢喹诺P241作用与用途头孢喹肟是世界上第一种动物专用第四代头孢菌素类抗生素，通过抑制细胞壁的合成达到杀菌效果，具有广谱的抗菌活性，对青霉素酶与-内酰胺酶稳定。体外抑菌试验表明本品可抑制常见的G+和G菌，包括大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、嗜血杆菌、化脓放线菌、芽孢杆菌属的细菌、棒状杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、梭状芽孢杆菌、梭杆菌属的细菌、放线杆菌和猪丹毒杆菌。本品口服不吸收。猪每千克体重肌肉或皮下注射头孢喹肟2毫克，1560分钟内，血药浓度达到峰值。Cmax为5毫克/毫升，t1/2为9小时。,68,主治各种敏感菌所引起的呼吸道、消化道、泌尿道及软组织

32、感染，对肺部感染确切，亦可用于治疗乳房炎及子宫炎等。对烈性感染、呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、外科手术感染及各种病毒性疾病引起的继发感染、消化系统感染与头孢噻呋钠相同。用法与用量临用前，将本品用无菌注射用水或生理盐水稀释，现配现用。摇匀后肌注或静注。以头孢喹肟计，每千克体重510毫克，1次/日（重症病例可追加一次），连用3天。,69,注意事项（1）临用前用注射用水或生理盐水溶解，现用现配。（2）由于本品药物浓度高，稀释时应反复振摇，使其完全溶解。外界温度偏低时，可采用水溶法温热本品，使其迅速溶解。（3）本品毒性低，使用安全范围大，在抗重症感染时，可作为紧急用药，大剂量反复使用。,70,（三）

33、非典型-内酰胺类抗生素,本类抗生素包括头霉素类、氧头孢烯类、碳头孢烯类、碳青霉烯及青霉烯类、单环内酰胺类和内酰胺酶抑制药六类药；前五类药具有杀菌作用，抗菌谱广，高效、低毒及耐酶的特点；第六类本身并无或仅有很弱的抗菌作用，能不可逆地抑制内酰胺酶，使合用的其他内酰胺类抗生素得到保护而发挥抗菌作用。,71,-lactamase inhibitors 克拉维酸 (clavulanic acid,棒酸) 不可逆性竞争型-内酰胺酶抑制剂，与酶牢固结合后使酶失活，因而作用强，不仅作用于金葡菌的-内酰胺酶，又对革兰氏阴性杆菌的内酰胺酶也有作用。与青霉素类、头孢菌素类合用极大地提高了抗茵活性，可使其最低抑菌浓度

34、(MIC)明显下降，药物可增效几倍至十几倍，使耐药菌株恢复其敏感性。 为链霉菌产生的新的含氧母核内酰胺抗生素。克拉维酸钾为针状结晶，易溶于水。,72,+ 阿莫西林 奥格门汀，+ 替卡西林 泰门汀 阿莫西林与克拉维酸钾联合制剂可用于治疗对该药敏感但对阿莫西林、氨苄西林或第一代头孢菌素耐药的产酶耐药菌引起的感染（呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织、骨与关节以及其他感染）,73,舒巴坦 (sulbactam,青霉烷砜) + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮 可用于敏感菌株所致的呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软组织、骨和关节等部位感染以及败血症等。对肠杆菌引起的尿路感染也可有效，还可应用于一些不产内酰胺

35、酶的链球菌（包括肺炎链球菌、粪链球菌）、脑膜炎球菌以及梭状芽胞杆菌等敏感菌株所致的周围感染。,74,小 结（一）,1.-内酰胺类抗生素包括两类：青霉素类、头孢菌素类 2.-内酰胺类抗生素共同的化学结构：-内酰胺环 3.-内酰胺类抗生素的抗菌机理：抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损 4.细菌最常见的耐药机制：产生水解酶、青霉素酶、-内酰胺酶 5.青霉素类分为哪几类？ 6.天然青霉素为窄谱繁殖 期杀菌剂,75,小结（二）,8.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 9.青霉素的主要不良反应：过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 首选抢救药物：肾上腺素 10.青霉素过敏反应的防治措施 11.头孢菌

36、素类与青霉素相比的特点 12.各代头孢菌素类发展的基本规律 13.非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？,76,（四）大环内酯类抗生素P254 大环内酯类(Marcrolides)是由1216个碳架的大环内酯环和配糖体组成的抗生素。红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 、 吉他霉素(kitasamycin) 、 交沙霉素(josamycin)、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 、 罗红霉素(roxithromycin)、 克拉霉素(clarithromycin)、泰乐霉素(Tylosin)、 (Gamith

37、romgein)替米考星：(Tilmicosin),77,共同特点,抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药 作用机制：与核蛋白体50 S亚基结合，抑制蛋白质合成 耐 药 性：同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药 临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染 不良反应：毒性低,78,常用药物：,红霉素(erythromycin) 代表药 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 广泛分布于组织、体液中 难通过血脑屏障 主要经肝代谢，胆汁排泄,79,临床应用：呼吸道感染、软组织感染 幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎 不良反应：局部刺激性 肝损害 伪膜性肠炎,80,麦迪霉素(medecamycin) 吉

38、他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin),临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素,81,对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长,新一代大环内酯类特点,82,兽医临床上常用的有：红霉素、泰乐菌素、吉他霉素又名（北里霉素、柱晶白霉素）、乙酰螺旋霉素 。 泰乐菌素(Tylosin)：又名泰乐霉素、泰农(Tylosinum)、泰洛星 从氟氏链霉菌的培养液中提取获得。 为兽用抗生素(畜禽专用)。 主要用于鸡慢性呼吸道病，猪支原体肺炎等

39、对G+、钩端螺旋体及支原体有抗菌作用。,83,注意： 肌肉注射对组织有刺激性故宜深部肌注。 泰乐霉素可用于家禽预防球虫感染，及浸泡种蛋以防火鸡支原体传播，做饲料添加剂10100g/t用于牛、猪、鸡，可以泰乐菌素加磺胺嘧啶作为饲料添加剂用于猪、在屠宰前15天停止用药。,金华猪,猪的生长促进剂。欧盟从2000年开始禁用作促生长剂。,84,替米考星：(Tilmicosin) 由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，药用其磷酸盐。 主要用防治家畜肺炎、禽支原体病、乳腺炎。,乙酰螺旋霉素（欧盟1999年开始禁用饲料添加剂） 吉他霉素又名（北里霉素、柱晶白霉素）,85,（五）林可霉素类抗生素P25

40、8,林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药 作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白 质合成。不与红霉素合用。 临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染 需、厌氧菌引起的混合感染 主要特点:骨组织浓度高主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎,86,万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素(demethylcancomycin) 替考拉宁(teicoplanin) 体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强， 宜静脉给药 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药 作用机制：阻碍细胞壁合成繁殖期杀菌剂 临床应用

41、：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的 金葡菌严重感染,（六）万古霉素类,87,假膜性肠炎：金葡菌或厌氧难辨梭菌所致，万古霉素或甲硝唑治疗 不良反应：毒性较大，严重为听力损害。 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应: 抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用,88,（七）多肽类-杆菌肽(Bacitracin) 系由苔藓样杆菌（枯草杆菌）培养液中获得。 理化性质 为白色或淡黄色粉末。具吸湿性。易溶于水和乙醇。 其锌盐（杆菌肽锌）为灰色粉末，不溶于水，性质较稳定。,89,药动学 内服几乎不吸收，大部分在2d内随粪便排出。 连

42、续按0.1%的浓度混料饲喂蛋鸡 5个月、肉鸡8周、火鸡15周，按0.05%的浓度混料饲喂猪4个月，在肌肉、脂肪、皮肤、胆汁、血液中几乎无药物残留。 肌注易吸收，但对肾脏毒性大，不宜用于全身感染。,90,作用与应用 对革兰氏阳性菌有杀菌作用，包括耐药的金葡菌、肠球菌、链球菌，对螺旋体和放线菌也有效； 对革兰氏阴性杆菌无效，仅少数有效。 不受环境中脓、血、坏死组织或组织渗出液的影响。 其锌盐专门用作饲料添加剂。临床上还可局部应用于革兰氏阳性菌所致的皮肤、伤口感染，眼部感染和乳腺炎等。,兽医临床上，主要用于治疗各种细菌性下痢、乳腺炎及局部G+感染。杆菌肽锌作为饲料添加剂，促进动物生长和控制疾病。 欧

43、盟从2000年开始禁用作促生长剂。,91,八、其它抗生素 P262 泰妙菌素： 泰妙菌素又称硫姆林、泰妙霉素、泰妙灵、枝原净泰牧霉素，它于1978年开始应用于防治猪等的疾病，是通过发酵培养和半合成生成的一种双萜类抗生素。 抗菌谱：对革兰氏阳性菌及支原体有特效，特别是金黄色葡萄球菌、链球菌、多种霉形体和某些螺旋体具有较强的作用。 抑菌机制：是在核糖体水平上抑制微生物体内蛋白质的合成而发挥抑菌作用的。它仅作为兽用药，有效的减少了人类交叉耐药菌株的产生。,92,临床应用：主要用于治疗和预防由泰妙菌素敏感菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染等疾病。 防治鸡慢性呼吸道病、猪气喘病、传染性胸膜肺炎、密螺旋体痢疾。 沃尼妙林（畜禽专用）：用于防治支原体引起的畜禽呼吸道病。 黄霉素：促长饲料添加剂,93,泰妙菌素和泰乐菌素都是预防和治疗支原体的首选药物。但两者有很大的区别。 （1）泰妙菌素又称支原净，其学名为延胡