垂体疾病课件

1、垂体疾病,内分泌系统的长反馈调节轴,下丘脑,垂体,性腺,肾上腺,甲状腺,TRH,CRH,TSH,ACTH,T3、T4,Cortisol,+,+,+,+,-,-,-,-,2,PPT学习交流,概述,垂体解剖 垂体生理功能（内分泌） 垂体疾病,3,PPT学习交流,垂体的解剖,脑下垂体位于蝶鞍内。呈卵圆形，约1.2x1.0 x0.5cm大小，平均重量750mg（男350700mg,女450990）。女性妊娠时呈生理性肥大。 垂体具有复杂而重要的内分泌功能，分为腺垂体（前叶）和神经垂体（后叶）。 腺垂体由外胚层的拉克氏囊（Rathke氏）囊分化而来，神经垂体来自前脑底部的 神经外胚层。垂体藉垂体柄与三脑

2、室底和侧壁的下丘脑有密切的联系。垂体前叶分成漏斗部，包围着垂体柄（鞍上）和远侧部（鞍内）,4,PPT学习交流,5,PPT学习交流,6,PPT学习交流,垂体生理（内分泌）功能,下丘脑-垂体-甲状腺轴:TRH-TSH-T3/T4 下丘脑-垂体-肾上腺轴:CRH-ACTH-CS 下丘脑-垂体-性腺轴:GnRH-LH/FSH-E2 其他ADH,GH,PRL,7,PPT学习交流,垂体激素测定,ACTH-脉冲式分泌 TSH GnH(LH或FSH) GH PRL (ADH),8,PPT学习交流,相应靶腺激素及其代谢产物测定,甲状腺：T3 T4 性腺：雌激素 睾酮 肾上腺：皮质醇 尿17羟类固醇 尿游离皮质醇

3、,9,PPT学习交流,垂体疾病,垂体肿瘤 高催乳素血症和催乳素瘤 巨人症和肢端肥大症 垂体前叶功能减退 垂体性矮小症 空泡蝶鞍综合征 （尿崩症）,10,PPT学习交流,垂体疾病诊断,腺垂体功能检查注意事项：腺垂体激素都是呈脉冲式分泌和释放的；影响腺垂体激素分泌的因素较多（尤其是PRL），分别有抽取血标本的时间，是否进食，有无应激，睡眠状态还是觉醒状态，年龄及生长发育阶段等；有无靶腺激素水平变化及相应的临床症状，解释某个腺垂体激素水平的变化，必须把它作为下丘脑-垂体-靶腺轴中的一个环节进行整体分析；由于腺垂体激素正常值范围在各实验室因所使用的检测方法不同等原因而不完全一致，因此结果的解释只能依据

4、所作实验室提供的正常参考值范围；怀疑某一垂体激素分泌异常时应同时全面检测其他腺垂体激素，必要时考虑作动态试验以协助诊断，同时应注意功能检查和影像学检查必须结合才能作出正确诊断，两者具有同等重要性；血循环中腺垂体激素组分的不均一性可以造成其免疫活性和生物活性不完全一致，导致实验室检查与临床表现不符。,11,PPT学习交流,腺垂体功能检查-激素测定,腺垂体主要合成、分泌六种垂体激素，分别作用于不同的靶腺或靶器官、组织，并受相应的下丘脑激素双重调节或促分泌调节及靶腺激素的负反馈调节。因此完整地判断腺垂体的功能状态必须同时了解靶腺激素水平及下丘脑激素水平。但由于后者多为小分子量的多肽物质，抗原性差因而

5、对检测技术的要求较高，且在血循环中含量均很少（主要原因），故临床上一般不直接检测循环血液中的下丘脑激素水平,12,PPT学习交流,腺垂体功能的动态试验,（一）联合兴奋试验 1原理 腺垂体激素的产生和排泌受到下丘脑激素的双重或促分泌调节，维持下丘脑-垂体-靶腺轴的功能正常。当下丘脑-垂体本身疾病引起腺垂体功能减退时，可通过给予外源性下丘脑促垂体激素来兴奋腺垂体细胞，观察其反应程度来判断腺垂体的储备功能状态。 2方法 相继静脉注射（GnRH、TRH、CRH和GHRH）每种激素均溶于5ml生理盐水中，依次在2030秒内推完。其剂量分别为：GnRH 100g，TRH 200g，CRH以及GHRH均为每

6、公斤体重1g。分别在-30、0、15、30、60、90以及120min抽血检测ACTH，皮质醇，TSH、LH、FSH及GH水平。此前应检测靶腺激素的基础水平，如8Am皮质醇，T3、T4水平，雌激素或睾酮水平以及IGF-1水平。 3临床意义观察其反应程度来判断腺垂体的储备功能状态。此外，在一定程度上尚可鉴别下丘脑性或是垂体本身原因引起的腺垂体功能减退。这种联合兴奋试验常用于垂体外科手术治疗和放疗后腺垂体功能状态的评估，以决定是否需要替代治疗。,13,PPT学习交流,腺垂体功能的动态试验,（二）GH分泌的动态试验 1. GH兴奋试验 除前述的GHRH兴奋试验外，尚有胰岛素耐量试验、精氨酸兴奋试验及

7、左旋多巴兴奋试验。这些试验可判断病人是否存在GH缺乏，但不能象GHRH兴奋试验一样能够鉴别下丘脑病变或垂体病变。三者均分别通过应激和神经递质作用于下丘脑，促进GH的合成和释放。其中胰岛素耐量试验尚可判断ACTH的储备功能。,14,PPT学习交流,腺垂体功能的动态试验,2. GH抑制试验（葡萄糖耐量试验） GH的分泌可以受到急性高血糖状态的抑制，而在垂体GH瘤患者由于GH瘤细胞分泌功能具有自主性，不受急性高血糖状态抑制。因此可用于诊断肢端肥大症或巨人症。,15,PPT学习交流,腺垂体功能的动态试验,3. TRH兴奋试验 因GH腺瘤细胞膜上有异常的TRH受体，故注射TRH后GH即显著升高。静注TR

8、H 500g（溶于5ml生理盐水中），30秒内推完，于-30、0、30、60、120min分别抽血测GH。正常人结果无GH的兴奋反应，GH瘤患者至少增加50%，峰值可超过10g/L。,16,PPT学习交流,腺垂体功能的动态试验,（三）诊断PRL瘤的动态试验 大多数生理情况下PRL的分泌受到下丘脑的张力性抑制，因此PRL分泌紊乱仅见于PRL分泌增多。在下丘脑垂体疾患中高PRL血症最常见，其鉴别诊断很重要。PRL瘤是最常见的高PRL血症的病因，以往多用PRL的动态试验来协助诊断。其原理为：PRL瘤分泌功能具有自主性，不受下丘脑等因素的调节，进行兴奋试验或抑制试验时PRL分泌无变化或变化较小，而非P

9、RL瘤者则有明显变化。PRL兴奋试验主要有TRH兴奋试验、氯丙嗪兴奋试验、甲氧氯普胺（胃复安）兴奋试验等。PRL抑制试验有左旋多巴抑制试验、溴隐亭抑制试验等。以上试验的具体情况于内分泌功能试验进一步学习。,17,PPT学习交流,神经垂体功能检查,神经垂体由神经胶质细胞分化而成的细胞以及下丘脑的垂体束构成，不含腺体细胞。其功能是贮存并释放由下丘脑视上核和室旁核肽能神经元分泌的AVP和催产素。 一、血浆AVP测定 血浆AVP的放免测定结果不是很准确，其正常参考值范围为0.51.5ng/L。中枢性尿崩症患者血浆AVP水平下降，抗利尿激素分泌不适当综合征患者血浆AVP水平增加。 二、AVP动态试验 A

10、VP分泌的兴奋试验有禁水加压素试验、高渗盐水滴注试验、简易盐水滴注试验，,18,PPT学习交流,影像学检查,当怀疑下丘脑-垂体疾病时，首选的影像学检查是MRI检查，次为高分辨率多薄层（1.5mm）冠状位重建CT扫描检查。与CT相比，MRI检查能清楚显示垂体及其周围软组织结构，可以区分视交叉和蝶鞍隔膜，清楚显示脑血管及垂体肿瘤是否侵犯海绵窦和蝶窦、垂体柄是否受压等情况，MRI比CT检查更容易发现小的病损。MRI检查唯一不足是它不能像CT一样能显示鞍底骨质破坏征象以及软组织钙化影。,19,PPT学习交流,其他特殊检查检查,下丘脑垂体疾病的特殊检查主要指眼科检查。尤其是垂体瘤患者常出现颅神经受压的表

11、现。第对至第对颅神经均可受累，必要时尚须进行嗅觉检查及面部感觉检查。如肿瘤破裂出血、累及蛛网膜下腔，脑脊液检查也有助于病情的判断。 眼科检查包括视野检查、视力检查和眼球活动度检查。肿瘤压迫视交叉或视束、视神经时可引起视野缺损，或伴有视力下降。垂体肿瘤侵犯两侧海绵窦时可引起眼球活动障碍、复视、上眼睑下垂等，称为海绵窦综合征，动眼神经最常受累。 另外，通过肘前静脉插管至岩下窦静脉采血标本检测血浆ACTH水平，并与周围静脉的血浆ACTH水平作一比值。如比值大于2则提示为垂体ACTH瘤；如比值1应考虑为异位ACTH综合征。这种静脉插管测ACTH浓度梯度的方法有助于ACTH瘤的确诊，是皮质醇增多症病因的

12、鉴别诊断手段之一,20,PPT学习交流,治疗原则,垂体疾病的治疗应尽量除去病因。有些垂体腺瘤尚可首先采用药物治疗。垂体疾病的对症治疗主要是激素替代治疗(HRT)，它在维持正常的内分泌功能方面发挥重要作用。,21,PPT学习交流,HRT,可以用来HRT的激素有皮质醇、甲状腺激素、雌激素、睾酮以及一些垂体激素如促性腺激素、GH和AVP。HRT必须根据个人具体情况而定，而且在此之前应先评估各个下丘脑-垂体-靶腺轴的功能状态。如同时伴有肾上腺皮质功能减退的甲减患者在未进行皮质醇替代治疗前如先给予甲状腺激素替代治疗，有促发肾上腺危象的可能。那些需要皮质醇或甲状腺激素或AVP替代治疗的患者最好随身携带说明

13、本人病情的简单资料以备紧急之需。,22,PPT学习交流,二、垂体激素分泌亢进的治疗,（一）放射治疗 在开展经蝶窦显微术式和药物治疗垂体肿瘤前，放射治疗是垂体瘤唯一有效的治疗方法。因放射治疗取得疗效较慢，且容易并发垂体功能减退症，现在主要把它作为手术后的辅助治疗或用于禁忌手术治疗者。 放射治疗的并发症主要是垂体功能减退症，轻度或完全性，放疗后的任何时间均可发生。其他并发症还有视交叉和（或）视神经及其它颅神经损害表现，大脑缺血，诱发癫痫以及垂体或脑部发生恶变。,23,PPT学习交流,二、垂体激素分泌亢进的治疗,（二）手术治疗 垂体腺瘤的外科治疗最早是经额部开颅术式。这种术式创伤较大，容易损伤大脑及

14、垂体周围的组织结构。约在1970年以后，逐渐发展一种新术式经蝶窦显微术式。其优点很多，主要是疗效及安全性很好，年老体弱者也可承受此术式。不足之处是该术式对手术者的要求很高。国外临床实践表明只有在外科医师经常作此术式并且有几百例以上的经验之后才有可能取得良好的疗效，即达到完全治愈且并发症少见。经蝶窦术式的禁忌证有：蝶窦缺少气腔形成或蝶窦骨肥厚；肿瘤向鞍上扩展显著影响从下面切除者；肿块类型不明确，难以排除颈内动脉瘤或脑膜瘤等情况。 需进行手术治疗的下丘脑垂体疾病主要有：垂体卒中，这种情况需要尽快作经蝶窦垂体切除术，术后长期进行激素替代治疗；下丘脑-垂体肿瘤，如垂体腺瘤、颅咽管瘤、松果体瘤等，后两者

15、必须作开颅术式，垂体腺瘤则以经蝶窦术式为首选。为防止术后复发常需术后辅以放疗；药物治疗或放疗不能取得满意疗效者。 手术的目标是：解除肿瘤的压迫及占位效应；纠正垂体激素内分泌亢进状态；避免医源性垂体功能减退症和尿崩症的发生；防止肿瘤的复发；明确病损的组织病理及免疫细胞化学特征，作出病理诊断。由于鞍区肿块类型众多，术后进行病理组织检查是不可缺少的。对于手术提供的足够病理组织尚可应用电子显微镜及原位杂交等分子生物学技术开展分子病理特征的研究11，12。 经蝶窦术式的死亡率不超过2.5%，其并发症也很少见，有脑脊液鼻漏、视力丧失、中风或脑血管损伤、脑膜炎或脓肿、眼球麻痹及垂体功能减退症等。,24,PP

16、T学习交流,下丘脑垂体激素分泌亢进的治疗,（三）药物治疗 垂体腺瘤药物治疗的临床应用较为成熟的是PRL瘤和GH瘤。以溴隐亭为代表的一类多巴胺D2受体激动剂已成为PRL瘤的首选治疗。其他腺瘤药物治疗的疗效尚不肯定，主要依靠手术切除和放射治疗。下丘脑功能紊乱引起的ACTH分泌增多如Nelson综合征可用赛庚啶治疗，此药为血清素受体拮抗剂，可抑制CRH的释放。GH瘤的药物治疗也已取得一定的临床疗效，治疗药物有溴隐亭、生长抑素类似物等。生长抑素类似物（SMS201-995，商品名为奥曲肽，octreotide）抑制GH分泌的能力比生长抑素（SS）强20倍，作用时间显著延长，停药后没有反跳现象，适合于临

17、床治疗肢端肥大症。其新型长效制剂兰乐肽（lanreotide）也已问世，每周肌注1次30mg兰乐肽，连续12周用于治疗GHRH分泌增多的肢端肥大症（类癌所致异位GHRH综合征），可获得较快而持久的疗效，GHRH水平可下降70%13。此类型患者还可以用近年研制出的GHRH拮抗剂生长素释放激素拮抗剂（GHRH-Ant）治疗，静脉注射GHRH-Ant 400 U/kg可使GH水平下降30%40%，药效持续34h14。,25,PPT学习交流,垂体疾病,垂体瘤 垂体前叶功能减退症 垂体性矮小症 空泡蝶鞍综合征,26,PPT学习交流,垂体瘤分类,激素分泌细胞的起源分类PRL, GH, ACTH, TSH,

18、 Gn/亚单位 肿瘤的大小分类微腺瘤（30mm） 有无侵袭性生长鞍上、鞍旁、鞍底 免疫细胞化学等进行分类可明确腺瘤种类，发生率依次为PRL瘤，无功能瘤，GH瘤，GH-PRL瘤，ACTH瘤，Gn瘤，TSH瘤,27,PPT学习交流,垂体瘤,垂体瘤（pituitary tumours）是一组来自腺垂体和神经垂体及胚胎期颅咽管囊残余鳞状上皮细胞发生的肿瘤。临床上有明显症状的垂体肿瘤约占颅内肿瘤的10%，无症状性垂体肿瘤在尸解时被发现者较多。其中以来自腺垂体的垂体腺瘤占大多数，来自神经垂体的星形细胞瘤或神经节神经瘤等及垂体转移癌均属罕见。部分患者因其他疾病而作头颅CT或MRI检查时意外地发现垂体有肿瘤称

19、为垂体意外瘤。有的病人甚至终生无症状，直至因其它原因死亡作尸检时才被发现。垂体瘤可发生在任何年龄，以4050岁居多，根据北京协和医院的统计，男女两性比例为1.2:1，81.2%的患者在3050岁之间。,28,PPT学习交流,垂体瘤的流行病学,有功能： PRL瘤（45%）、GH瘤 ACTH瘤、Gn（FSH/LH）瘤 TSH瘤 无功能瘤 尸检检出率20% MRI意外瘤10%,29,PPT学习交流,垂体腺瘤的临床内分泌特点,患病率高，有临床意义的少 多数不发展为大腺瘤 无功能的多于有功能的 多为良性，稍少有恶性 受下丘脑部分调节 有功能瘤分泌的激素与生理激素相同 综上，使用模拟下丘脑调节肽作用的药物

20、不仅能抑制激素的分泌还能缩小肿瘤体积,30,PPT学习交流,临床特点,占位效应 头疼，颅神经压迫，颅压增高，脑脊液鼻漏，垂体卒中，颞侧偏盲，垂体功能低下，尿崩，PRL轻度增高,31,PPT学习交流,垂体腺瘤,32,PPT学习交流,激素分泌过多的临床症状 PRL-闭经，泌乳，男性性功能低下 GH-肢端肥大症，巨人症 ACTH-cushing病 TSH-垂体性甲亢,临床特点,33,PPT学习交流,对鞍区疾病下丘脑-垂体-靶腺功能的评价非常重要！,34,PPT学习交流,诊断内容,功能诊断-亢进，低下，正常 定位诊断-原发(靶腺）、继发（垂体）、三发（下丘脑） 病因诊断-PRL、GH、ACTH、TSH

21、腺瘤或者混合腺瘤（如GH/PRL）,35,PPT学习交流,功能亢进的对策,手术治疗：主要治疗手段，既可消除占位效应又可减少激素过度合成与分泌 药物治疗：一部分功能性腺瘤的主要治疗手段，可抑制激素分泌，消除占位效应 放射治疗：手术的补充，较少作为第一线治疗,36,PPT学习交流,药物治疗模拟下丘脑调节肽作用的药物,PRL瘤，GH瘤多巴胺激动剂（溴隐亭，卡麦角林，喹高利特 GH瘤生长抑素类似物、多巴胺激动剂、GH受体拮抗剂 TSH瘤生长抑素类似物,37,PPT学习交流,功能减退的对策,靶腺激素替代治疗（替代顺序） 肾上腺 甲状腺 性腺,38,PPT学习交流,PRL瘤,治疗方法：手术、放疗、药物 多

22、巴胺激受体动剂：80%有效，首选 临床表现相当良性，在纠正增高PRL水平或去除腺瘤的同时，更应注意保护和尽可能改善功能状态 测定PRL的时间：应在每日最低谷时：10-11Am 精神紧张、寒冷、剧烈运动等应激可使PRL升高数倍，但持续1h。,39,PPT学习交流,溴隐亭的临床应用,从小剂量开始渐次递增，睡前1.25mg开始 常用剂量为2.5-10mg，分2-3次服用，多数病例5-7.5mg已显效 疗效标准：PRL降至正常，泌乳消失或减少，垂体腺瘤缩小回复规则月经和生育，恢复男性性欲，生精，纠正男性不育 剂量调整：根据PRL水平，达疗效后分次减量到维持量，1.25-2.5mg 效果：70-90有效

23、 长期应用后可出现纤维化,40,PPT学习交流,无论降低PRL还是使肿瘤缩小都是可逆的，因此需要小剂量长期维持 微腺瘤：初始治疗有效后原剂量应维持3-6个月再减量 大腺瘤：定期复查MRI，确认肿瘤明显缩小，PRL正常后也可减量 减量分次缓慢进行，每2月减一次，每次递减1.25mg 维持PRL正常的最低剂量为维持量 每年至少查2次PRL,溴隐亭的临床应用,41,PPT学习交流,溴隐亭的副作用,消化道反应，头晕头痛为主 体位性低血压 长期服用30mg/d时，可出现腹膜后纤维化,42,PPT学习交流,其他多巴胺受体激动剂,溴隐亭抵抗：15mg/d效果差 喹高利特：75g-300g Qd 卡麦角林：0

24、.5-2.0mg，Qw或Biw,43,PPT学习交流,影响PRL的药物,多巴胺受体拮抗剂：吩噻嗪类、丁酰苯类、胃复安、吗丁啉、舒必利等 多巴胺耗竭剂甲基多巴、利血平 多巴胺转化抑制剂：阿片肽、吗啡、可卡因等 多巴胺重吸收阻断剂：诺米芬辛 二苯氮类衍生物：苯妥因、安定等 组胺和H1、H2受体拮抗剂：5-羟色胺、致幻剂、甲氰米胍、苯丙胺类等 单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼等 ACEI 激素类药物：雌激素，口服避孕药，抗雄激素类药物，TRH等 中草药：有安神止惊作用的、六味地黄丸、安宫牛黄丸等 其他：异烟肼、达那唑等,44,PPT学习交流,PRL瘤药物治疗共识,多巴胺受体激动剂首选，适用于90%患者 从疗

25、效、安全性、改善内分泌功能看多巴胺受体激动剂优势多，尤其在大腺瘤 药物治疗不满意时可考虑手术及术后放疗 中华内分泌分会、神经外科分会、妇产科分会,45,PPT学习交流,GH瘤,GH长期过度分泌引起骨、软骨、软组织增生，脏器功能和代谢紊乱的慢性进展性疾病 GH作用主要由IGF-1介导 GH细胞增生及异位GHRH分泌少见,46,PPT学习交流,GH瘤临床表现,占位效应,47,PPT学习交流,肢端肥大症-成人 巨人症-儿童,GH瘤临床表现,48,PPT学习交流,GH瘤治疗决策与目标,决策： 手术、放疗、药物中首选手术，辅以药物与放疗 治疗目标： 消除或减少肿瘤的占位效应，防止复发 纠正或减少GH/I

26、GF-1过度分泌，缓解症状、提高生活质量，降低并发症及死亡率,49,PPT学习交流,GH瘤的药物治疗,生长抑素受体配基（SRL） 生长抑素类似物（SSA）常用 多巴胺受体激动剂 溴隐亭 GH受体拮抗剂 培维索孟（Pegvisomant）,50,PPT学习交流,生长抑素类药物,人类生长抑素由下丘脑14Aa组成环状多肽，t1/23min 常用药物 善宁-短效：100g，Tid皮下注射 善龙-长效缓释剂：10-30mg，28天肌注一次 兰瑞肽（索马杜林）：40mg，14天肌注一次,51,PPT学习交流,基础治疗 严重并发症：严重高血糖，不适于手术及恐惧手术的患者 手术前治疗： 缩小瘤体，改善糖代谢紊

27、乱和心肺功能以降低麻醉和手术风险，改善手术效果 评估对药物的反应，决定最终治疗方法（手术或药物）,生长抑素类药物,52,PPT学习交流,肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗 以100g糖负荷后GH谷值1.0ng/ml为治愈目标则10%的微腺瘤和55%的大腺瘤术后需要辅助治疗 放疗后过渡治疗 并发症治疗 改善高血糖，高血压，心功能不全，呼吸功能障碍等,生长抑素类药物,53,PPT学习交流,缩小瘤体 控制血清GH和IGF-1水平 改善症状 未接受手术治疗者经药物长期治疗2/3GH和IGF-1水平可恢复正常,生长抑素类药物,54,PPT学习交流,多巴胺受体激动剂,机制：通过下丘脑多巴胺受体抑制GH释放 GH轻中度升高者10-20%GH和IGF-1水平可降至满意水平，剂量是PRL的2-4倍,55,PPT学习交流,GH受体拮抗剂培维索孟,高选择性GH受体拮抗剂 与天然GH竞争Gh受体，直接阻断GH作用，导致IGF-1合成减少,56,PPT