前列腺癌治疗

1、靡不有初，鲜克有终？,mCRPC何时停止治疗才能最大化获益？,上海交通大学医学院附属瑞金医院北院 邵 远,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略：如何善始善终 识别“季达的大爹” 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹” 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下,前列腺癌的自然病程*,*Campbell-Walsh Urology：11th Edition,前列腺癌随着ADT时间延长，前列腺癌细胞不断变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段,CRP

2、C的定义：睾酮达到去势水平，PSA连续升高,中华医学会泌尿外科学会. 前列腺癌诊断治疗指南. 2014. Michael S. Cookson, et al. CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. April 2015. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2017.,mCRPC的治疗初心-让患者活得长、活得好,延长生存,降低PSA,降低LDH,提高生活质量,缩小骨转移病灶,提高患者治疗依从性,Jane Jijun Liu, et al

3、. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187,活得长,活得好,让患者活得长，活得好，是mCRPC治疗的初心,肿瘤体积 34(12):1402-18.,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,肿瘤闪烁,mCRPC治疗经常会出现几种情况，让医生和患者认为当前的治疗无效“疑无路” 探讨可能出现的几种“疾病进展”，也许“路转溪头忽现”！,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下,季逹的大爹,李逵的大斧,Scher H I et al.

4、 JCO 2011;29:3695-3704,某mCRPC患者开始阿比特龙治疗，治疗开始第3个月，PSA持续上升,是否出现PSA进展？ 是否停止当前治疗？,继续坚持治疗，PSA在随后的治疗中开始下降，患者出现PSA闪烁现象,图中该患者在使用阿比特龙时，前3个月出现PSA上升，持续治疗后，逐渐出现PSA下降，直至29个月出现PSA再次升高和骨进展。,Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704,什么是PSA闪烁？,PSA闪烁（PSA flare），指患者经过治疗后，PSA值相对于基线PSA水平先上升，但随后又开始下降并且低于基线PSA水平1,2。,Olbert P

5、J, Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6. Shravan K Narmala, et al. The Journal of community and supportive oncology. 2014, May; 12(5): 191-192.,阿比特龙治疗后PSA闪烁的现象，对OS和PFS没有影响,Burgio SL, et al. Clinical Genitourinary Cancer. 2015,13(1):39-43.,PFS: PSA闪烁 VS 无PSA闪烁 无差别（P=0.099）,PSA闪烁 VS 即刻PSA应答 无差别（P=0.7

6、019）,103 例患者给予阿比特龙治疗mCRPC，每4周检测一次PSA 9例 (8.7%)患者出现初始PSA闪烁,接受化疗与镭-223的患者同样观察到了“PSA闪烁” 现象,1.Olberta PJ, et al. Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6. 2.Nelius T,et al.Int Urol Nephrol.2008;40(1):97-104. 3.Sella A,et al. BJU Int.2008 Dec;102(11):1607-9. 4.Thuret R,et al. Ann Oncol.2008 Jul;19(7):1308-1

7、1. 5.Han KS,et al. JCancerRes Clin Oncol.2014 Oct;140(10):1769-76. 6.Angelergues A,et al. Eur JCancer.2014 Jun;50(9):1602-9. 7. McNamara MA,et al. BMCCancer.2015 May 7;15:371.,但均不影响各自的临床治疗获益,基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶；治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶 同时PSA持续下降,基线,4个月,某mCRPC患者阿比特龙治疗，基线和4个月时的骨扫描,是否影像学进展？ 是否停止当前治疗？,骨扫描

8、中的骨闪烁（flare）现象,骨扫描的Flare现象是指 药物治疗3个月后行骨扫描，检查结果为“疾病进展”，3个月后复查骨扫描结果提示疾病稳定或改善。,Charles J. Ryan，Clin Cancer Res; 17(14); 485461.,骨扫描评估标准 “2+2原则”PCWG3,骨病灶的评估： 治疗后(12周)第一次扫描发现 2个新病灶：不足以终止治疗，有可能为闪烁现象。并应以此次扫描作为“新基线水平” 疾病进展：持续随访6周后第二次扫描，除第一次扫描所发现的2个病灶外，又出现2个新的病灶，即“2+2原则”,J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402

9、-18.,患者接受阿比特龙治疗后骨扫描的变化情况： 基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶 治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶；治疗6个月和8个月后，骨代谢灶逐渐减少，出现“骨闪烁”现象 患者目前继续服用阿比特龙,基线,4个月6个月,8个月,上述患者持续服药，同时继续随访骨扫描,mCRPC治疗初期识别“李鬼”和“李逵” 肿瘤闪烁？ 还是疾病进展？,mCRPC治疗初期，通常在3个月左右，药物暴露时间较短、检测时间与临床病情发展不同步，可能出现“PSA闪烁”和“骨闪烁”现象，统称为“肿瘤闪烁” 此时需要坚持治疗，避免过早停药。用“火眼金睛”识别是真实的疾病进展还是“闪烁”现象,2015年

10、圣加伦共识关于CRPC治疗的停药建议,61. 什么时候您会推荐CRPC患者停止治疗？（除外毒性反应导致的治疗改变） 仅PSA进展（如PCWG2标准） 仅影像学进展（如PCWG2标准） 仅临床症状进展 以上三项中的两项 所有三项 弃权 无回答此问题的资质,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,PSA闪烁,治疗初始的3到6个月，可能出现PSA或骨闪烁。此时应坚持治疗和随访，突破治疗初期“肿瘤闪烁”可能导致的治疗停止过早 mCRPC治疗期间最早出现的疾病进展很可能是PSA进展（相对于影像学和症状进展），单一的PSA进展不应该停止当前治疗,但是是否有办法克服单纯的PSA进展？,骨闪烁,内 容,

11、mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符更换糖皮质激素 胜利往往在于再坚持一下,糖皮质激素与CRPC,20世纪90年代，以泼尼松为代表的糖皮质激素应用于晚期前列腺癌姑息性治疗；后来与化疗联用，发挥缓解症状、减轻不良反应等作用1 泼尼松 5mg bid单药治疗CRPC，PSA应答率在21%-26%之间2，目前主要联合阿比特龙治疗mCRPC 地塞米松 作为一种长效糖皮质激素， 0.5-1mg qd单药治疗CRPC，具有比其他糖皮质激素更高的PSA应答率，约在50%-60%3,1.Chukwuma N

12、dibe, et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:6 2. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 2007 February 8 3.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 25706,糖皮质激素能一定程度上通过负反馈减少肾上腺雄激素生成、抑制雄激素受体，单独应用时具有一定治疗活性,试验设计,阿比特龙治疗mCRPC期间将泼尼松换为地塞米松 前瞻性、多中心、单臂、II期试验 2017 ESMO3,在阿比特龙早期临床试验中，在不联合类固醇的情况下，

13、对出现PSA进展的患者加用地塞米松，33%的患者出现PSA下降1 一项回顾性研究中，化疗后应用阿比特龙的患者，出现PSA进展后，泼尼松更换为地塞米松，40%的患者出现了持续的PSA应答2,1.Attard G et al. JCO, 2009; 2.Lorente D et al. Br J Cancer, 2014; 3. R. Lozano Mejoradae, et al. Abstract 789PD. Poster presented at ESMO 2017,背景,基线患者特征,入组时所有患者都出现了PSA进展，部分出现影像学进展 转移灶包含骨转移、淋巴结转移和内脏转移,试验结果,

14、换用地塞米松6周后，PSA30比例为46.2%；12周后PSA50比例为34.6% 换用地塞米松后bPFS即PSA无进展时间为5.3个月；rPFS即影像学无进展时间为11.8个月 换用地塞米松后未观察到新的不良反应,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,糖皮质激素在CRPC治疗中仍然扮演一定角色，地塞米松作为特殊一员在和阿比特龙联合应用时，能够替代泼尼松，延缓并逆转治疗中出现的PSA进展 2015年圣加仑共识将3种进展（PSA、影像、症状）出现2种作为停药标准。2016年PCWG3将“不再临床获益” 作为停药标准，将停药标准相对放宽、更加个体化，目的是最大化当前治疗对患者的获益,PSA

15、闪烁,骨闪烁,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,影像学进展作为前列腺癌进展到一定阶段的外在体现，通常晚于PSA进展，早于临床症状进展 在mCRPC治疗期间，出现PSA进展+影像学进展（达到圣加仑共识的停药标准），如果继续维持当前治疗直到症状进展，相比较于立刻停止当前治疗，是否能够延长患者的总生存？,PSA闪烁,骨闪烁,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符更换糖皮质激素 胜利往往在于再坚持一下论持久治疗,阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后持续治疗试验,疗效终点 主要: 总

16、生存期 出现临床进展 次要： PRP-Free 生存期,继续阿比特龙 1,000 mg + 泼尼松 5 mg QD,停止阿比特龙治疗,mCRPC患者 ECOG 0或1 化疗后接受阿比特龙联合泼尼松治疗 出现影像学和PSA进展,回顾性分析、连续入组患者,PRP=PSA和影像学进展,临床症状进展标准： 疼痛进展 发生骨相关事件 泼尼松剂量增加或更换其他类固醇激素 研究决定开始新的抗肿瘤治疗,n=57,n=57,Krisztina Bir, et al.Urol Oncol. 2017 Nov 15. pii: S1078-1439(17)30552-5.,患者基线特征,两组患者基线条件均衡,阿比特

17、龙持续治疗显著延长总生存,mCRPC阿比特龙治疗期间，出现PSA进展和影像学进展，继续阿比特龙的患者总生存为21.9个月，停止阿比特龙治疗的总生存为12.9个月 两者总生存时间有显著性差异（p=0.0000008）,21.9个月 （95%CI:16.925）,12.5个月 （95%CI：9.314.1）,阿比特龙持续治疗组,停用组,阿比特龙治疗进展后联合放疗,多中心、回顾性研究、单臂,mCRPC患者 接受阿比特龙治疗 接受过化疗 不适合接受化疗 疾病进展 寡进展（影像学单一新病灶或单一病灶进展） 症状进展,对进展部位进行定向放疗 或进行姑息放疗,研究终点 阿比特龙治疗时间（放疗前/后） PFS OS,N=32,疾病进展后联合放疗，延长了阿比特龙治疗时间，延长了PFS 局部治疗可控制局部进展，延长当前治疗时间,BEATRICE DETTI, et al. ANTICANCER RESEARCH 37: 3717-3722 (2017),mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,针对PSA进展和影像学进展的患者，继续维持治疗至症状进展，能够带给部分患者生存获益 针对局部进展的患者，增加局部治疗可能会给患者带来治疗获益，但是尚待更多