ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据ppt课件

1、.,1,ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据,.,2,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的自然病程 ARB治疗糖尿病肾病的理论基础 ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据 糖尿病肾病ARB 应用临床实践指南,.,3,ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切,Klahr S and Morrissey JJ. Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.,.,4,在DN早期即出现肾脏组织RAS的激活和生长因子的表达增加 血管紧张素和生长因子可改变肾脏血流动力学，对肾脏细胞发挥促肥大作用，最终通过直接机制或通过释放其它介质导致纤维化,RAS在糖尿病肾病进展中的作用,K

2、idney Int Suppl 2002 Dec;(82):8-11,.,5,血管紧张素II诱导的肾损伤的机制,增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压 增加肾小球系膜对大分子的内流量 增加蛋白尿 小管-间质损害 增加醛固酮、钠的重吸收 刺激内皮素，TGF-1、 PDGF（血小板衍生生长因子）、PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1） 刺激了原癌基因的生长 增加NH3 产物（生长，补充）,.,6,改善肾小球内高压、高灌注及高滤过 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化,ARB延缓肾损害进展的机制,疗效已被许多临床循证医学试验验

3、证,.,7,ARB在糖尿病患者使用的优点,减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展 增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢 ARB抑制AT-，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF-，PDGF等 抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE 不影响性功能和自主神经功能,.,8,预防糖尿病肾病进展的策略,主要治疗策略 控制血压，减少尿蛋白 阻断RAS系统药物的潜在特殊优势 控制血糖 低蛋白饮食 减少尿蛋白以减慢GFR的衰退 评估治疗效果的有效指标,.,9,- 严格血压控制 目标 BP1g/d) BP: 130/80 mmHg - 蛋白尿控制 理想 =

4、0 mg/d,糖尿病肾病肾脏保护靶目标,.,10,选择糖尿病肾病治疗药物的原则,不应仅仅选择降血脂、血糖的药物 应选择降低发病率及死亡率的药物 应选择阻断RAS系统的药物 应选择成本效益比较高的药物,Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16.,.,11,降压药的选择,ACEI,ARB,CCB,降低血压，减少蛋白尿 保护肾功能，首选,二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压 升高加重蛋白尿 非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平 扩张出球小A，肾小球内压降低，减少蛋白尿,.,12,血压控制肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12

5、-14,93 95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,JNC 130/85 (100),140/90 (106.6),Untreated HTN,GFR (mL/min/year),平均动脉压 MAP(mmHg),JNC 120/80 (93),Bakris GL. Diabetes Res 1998; 39 (suppl):S 35-42.,.,13,蛋白尿的治疗问题,近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展 PARADE (Proteinuria, Albuminuria, Risk Assessment

6、, Detection, Elimination)报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效 CCB宜在联合ACE/ARB基础上使用 二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACEI/ARB对蛋白尿的改善有关,.,14,早期糖尿病肾病阶段进行干预治疗的重要性,1型及2型早期糖尿病肾病阶段：血压正常、微量白蛋白尿 在早期DN阶段进行干预治疗可阻止、延缓DN的发展 治疗目标： 降低尿白蛋白排泄率 防止微量白蛋白尿进一步加重 将微量白蛋白尿降至正常范围 延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率,.,15,有效控制血压 明显降低糖尿病患

7、者蛋白尿 延缓肾脏病变进展 减少糖尿病患者的心血管事件,American Journal of Kidney Disease, 2000; 36(3):646-661.,ACEI/ARB延缓糖尿病患者肾脏损害共识,.,16,PRIME,厄贝沙坦发病率/死亡率评价项目 PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations,.,17,PRIME基本原理,2型糖尿病患者的高血压患病率高 阻断RAS对1型糖尿病肾病患者带来的益处 微量白蛋白尿是血管损伤的早期征象 抗高血压治疗能减慢肾脏疾病的进展，减少CVD的危险性 无明确资料显示某一药物

8、类别有更明显的优势 在动物模型中厄贝沙坦减轻肾小球损伤，保护肾功能 临床研究提示厄贝沙坦在2型糖尿病肾病患者中能有效控制 血压，保护肾功能 以往的研究缺乏2型糖尿病肾病的硬终点资料,.,18,PRIME,IRMA 2,IDNT,A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation,微量白蛋白尿,蛋白尿,终末期肾病,厄贝沙坦发病率死亡率评价项目,.,19,PRIME 目的,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. Lewis EJ et al. N Engl J Med

9、2001;345:851-860.,IRMA2 证实厄贝沙坦预防或减慢对于早期的2型糖尿病肾病 患者从微量白蛋白尿进展到明显的肾脏疾病的进程 IDNT 比较厄贝沙坦、氨氯地平和对照组对2型糖尿病肾病 晚期患者的肾病进展、总患病率和心血管事件死亡 率的作用,.,20,随访时间：2年,厄贝沙坦 150 mg*,厄贝沙坦 300 mg*,对照组 *,IRMA2 研究设计,590名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿 (白蛋白排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,治疗 (双盲),5周,初步筛

10、选 / 入组,*联用其它抗高血压药物治疗 (不包括ACEI，AIIRA和双氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压,.,21,IRMA 2 临床终点评估,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,主要终点： 出现明显蛋白尿的时间(AER200mg/min) 次要终点： AER改变 尿白蛋白恢复正常(AER 20mg/min) 肌酐清除率改变 凝血因子和脂质代谢,.,22,厄贝沙坦,IRMA 2的主要终点明显蛋白尿的进展,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,.,23

11、,IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢复正常,厄贝沙坦,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA2 副作用,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,.,25,IRMA2 小 结,厄贝沙坦具有肾脏保护作用，且这一作用独立于其降压作用之外 厄贝沙坦 300 mg 延缓从微量白蛋白尿发展到明显 糖尿病肾病的危险性降低70% 厄贝沙坦 300 mg 使更多患者尿白蛋白恢复正常 厄贝沙坦安全性高，耐受性好 厄贝沙坦组中非致命性心血管事件、严重的副作用的 发生率以及因严重副作用而中

12、止试验的比例更低,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,.,26,IDNT 研究设计,1,715名高血压，2型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者,治疗 (双盲),5周,初筛 / 入选,对照组*,氨氯地平*,最短随访时间：近2年 (平均随访时间为2.6年),厄贝沙坦*,*联用其它抗高血压药物治疗 (不包括ACEI，AIIRA，CCB) 以使得各治疗组获得相同的目标血压,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,.,27,IDNT 临床终点评估,主要终点是以下各项的组合： 血肌酐

13、升高至基础值的两倍 终末期肾病(透析，肾移植或血肌酐 6 mg/dL) 各种原因导致的死亡 次要终点是出现致死性或非致死性心血管事件的时间,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,.,28,IDNT主要终点进展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的时间,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,.,29,IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,.,30,IDNT 小 结,厄贝沙坦成功地降低了肾脏病进展的危

14、险及总死亡率，且这一作用独立于其降压作用之外 与对照组比较，主要终点事件减少了20% 与氨氯地平比较，尽管目标血压相似，但主要终点事件减少了23% 各组间心血管事件的发生无明显差异 样本大小及研究周期可能是无法检测出各组差别的原因 所有活性对照的高血压研究结果均为中性 厄贝沙坦安全性高，耐受性良好 厄贝沙坦组SAE发生率更低,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,.,31,PRIME 结 论,PRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死亡率的综合性研究 IRMA 2试验证明，厄贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病 进展至明显的肾脏病变 I

15、DNT试验证明，厄贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止 肾脏病变的进一步发展和死亡 厄贝沙坦对肾脏保护作用独立于其降压作用之外,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,.,32,对RAAS系统阻断的差异：ACEI vs.ARB,Balcells E, et al. Am J Physiol 1997;273(4 Pt 2):H1769-H1774. Petrie MC, et al. J Am Coll Cardiol 2001;37:105

16、6-1061.,.,33,糖尿病肾病特征：早期出现白蛋白尿，高血压，CVD高危。 糖尿病肾病目标血压值130/80mmHg。 糖尿病肾病患者无论伴或不伴高血压，应该使用ACEI或ARB。,糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,.,34,糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,.,35,大多数糖尿病肾病患者均合并高血压。(A) 高血压与病程快速进展密切相关。(A) 为达至靶目标常需同时服用多种降压药。(A) ACEI/ARB可改善1型及2型糖尿病微量白蛋白尿(白蛋白/肌酐30-300mg/g)，延缓病程进展。 (A),糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,.,36,伴有临床蛋白尿(双氢吡啶类CCB可加重蛋白尿，不宜单独应用，可在联合ACE/ARB基础上使用。(A),糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,.,37,ACEI和ARB任何一种药物不能耐受时，可以用另一种代替，应使用中剂量至大剂量的ACEI和ARB。(A) 对于55岁、有或没有高血压的患者，只要存在一项心血管疾病危险因素（CVD病史、血脂异常、微量蛋白尿，或抽烟），除非有禁忌证，均应考虑应用ACEI/ARB以降低心血管事件。(A),糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,.,38,对于明显蛋白尿患者(白蛋白/肌酐500-1000mg/g) 进一步降低收缩压水平。 增加ACEI和ARB的剂