血管紧张素受体拮抗剂对心血管疾病的保护作用

1、.,1,血管紧张素受体拮抗剂 对心血管疾病的保护作用,.,2,心肌梗死,心血管事件链,神经激素激活,左室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗 微量蛋白尿症,动脉粥样硬化 左室肥厚,血管内皮功能不全 微血管病变,冠状动脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微小血管 肾病,Adapted with permission from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,卒中,.,3,心肌梗死,ACE-I 醛固酮受体拮抗剂,左室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左室肥厚

2、,血管内皮功能不全 微小血管病,冠状动脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微小血管 肾病,SAVE TRACE AIRE EPHESUS,CONSENSUS SOLVD RALES,HOPE,HOPE,HOPE,ACE-I及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用,.,4,CONSENSUS* NYHA IV 级,SOLVD 治疗 NYHA II-III 级,ACEI对CHF患者的保护作用,安慰剂 (n=126),依那普利 (n=127),*危险率下降 40% (p=0.003). 危险率下降 16% (p=0.0036). CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Me

3、d. 1987;316:1429-1435. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.,依那普利 (n=1285),安慰剂 (n=1284),病死率 (%),月,CONSENSUS 与 SOLVD,.,5,ACEIs对心梗后患者的保护作用,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,病死率 (%),p=0.019,19%,群多普利,雷米普利,卡托普利,p=0.002,27%,p=0.001,24%,n=2231,n=2006,n=1749,心梗后316天开始治疗,.,6,Pitt B et al. New Engl J

4、Med 1999;341:709-717.,RALES 试验 所有原因死亡率,主要目的: 所有原因死亡率 随机性: NYHA III (70 %); IV (30%) , 平均 EF 25 % 安慰剂组 841例; 安体舒通组 822例 试验结果: 过早地中止试验 1 年 平均随访 24 个月 安慰剂组年死亡率为 20 % 死亡率: 安慰剂组 46 %; 安体舒通组 35 % 总死亡率下降30 % 心衰恶化率下降35 % 男子女性化10%,.,7,EHPHESUS 所有原因死亡率 心梗后314天给予依普利酮治疗,Pitt B. et al., N Engl J Med 2003; 348:13

5、09-21.,双盲、安慰剂对照试验， 依普利酮 对AMI伴有左室 功能不全和心衰患者的保护作用 3313 例患者服用依普利酮 (25 mg, 滴定最大剂量为 50 mg/d; vs 3319 例患者服用 安慰剂） 总死亡率下降15 % CV死亡率下降17 % 猝死率下降21 % 因HF住院率下降23 %,.,8,心肌梗死,ACE-I 醛固酮受体拮抗剂,左室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左室肥厚,血管内皮功能不全 微小血管病,冠状动脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微小血管 肾病,SAVE TRACE AIRE EPHESUS,CONSENSUS S

6、OLVD RALES,HOPE,HOPE,HOPE,ACE-I 及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用,.,9,ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象,*p0.001 versus placebo. Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血浆 ACE (nmol/mL/min),血浆血管紧张素 (pg/mL),安慰剂,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,.,10,肾素抑制剂,所有受体阻滞剂,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换

7、酶,血管紧张素原,ACE 抑制剂,血管紧张素 I,肝脏,组织,循环,局部,非肾素通路 - t-PA - 组织蛋白酶 G - Tonin,非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶 G,肾素血管紧张素系统 转换通路,血管紧张素受体,.,11,ACE- I对血管紧张素II和缓激肽的作用,ACE-I,血管紧张素转换酶,缓激肽,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,AT1 血管舒张,AT1; AT2,血管紧张素 I,肾素,No 生长,.,13,ARBs在心血管事件链中的作用,.,14,.,15,血管紧张素受体拮抗剂在心衰中的作用 ?,.,16,ELITE II:,Pitt B, et

8、 al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,试验目的: 氯沙坦优于卡托普利 主要终点: 所有原因死亡率 次要终点: 猝死; 所有原因和因CHF住院率 随机分组: 3152 例 ACE-I 受益患者 65 岁, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574) 随访: 直到 510 例死亡,.,17,ACE-I 与 AT1 受体拮抗剂联合应用,ACE-Is可增加缓激肽含量 ARBs可阻断血管紧张素对 AT1 受体的有害作用. ACE-I与ARB 联用会产生更大益处吗?,.,18,

9、Val-HeFT: 研究回顾,5010例患者 18 岁; EF 40%; NYHA IIIV,利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%) ACE 抑制剂 ( 93%),缬沙坦40 mg bid 调整至160 mg bid,随机分组,接受基础治疗,安慰剂,.,19,Val-HeFT: 所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率 (%),危险下降13.3%,.,20,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,

10、0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,无事件概率,危险下降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,.,21,所有原因病死率和病残率联合终点,未接受ACEI基础治疗亚组,p0.00002,月,无事件生存率,危险下降 49 %,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,.,22,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率

11、(%),60,70,80,90,随机分组后 (月),危险下降 41 % P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基础治疗亚组,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,.,23,Val-HeFT病死率/病残率联合终点分析ACEI/-阻滞剂（BB) 亚组,22%,47%,ACE-I No BB No,35%,ACE-I No BB Yes,ACE-I Yes BB Yes,ACE-I Yes BB No,36%,安慰剂,.,24,三组治疗病死率/病残率均增加是偶然发生吗？ 如何解释？ 三组治疗的副作用

12、可以用替代终点的改变来解释吗？,.,25,心力衰竭的替代终点,血液动力学改变 心率失常 自主神经系统标记物 运动能力 心室重构 神经激素,.,26,时间 (月),* 血浆 BNP (pg/mL),(N = 844),*平均值 SEM.,安慰剂基线 = 177.6,缬沙坦基线 = 183.5,(N = 1890),(N = 1710),(N =) 1850,(N = 1633),(N = 823),P 0.001,P 0.001,P 0.001,0,4,12,24,-40,-30,-20,-10,0,10,20,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation

13、 2002;106:2454-2458),血浆BNP最小均方的变化：缬沙坦与安慰剂比较,.,27,从基线至终点血浆BNP最小均方的变化,缬沙坦,安慰剂,常规治疗基础上,P 0.0005,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),.,28,时间（月）,安慰剂,基线NE 472,缬沙坦,基线NE 456,均值 SEM.,(N = 1894),(N = 1713),(N = 840),(N = 1855),(N = 1635),(N = 816),0,4,12,24,P = .003,NE的变化 (pg/ml),P

14、= .002,P = .0005,从基线起血浆NE最小均方的变化,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),.,29,从基线至终点血浆NE的变化,安慰剂,缬沙坦,ACEI 不 BB 不,ACEI 不 BB 是,ACEI 是 BB 是,ACEI 是 BB 不,All Patients,0,20,40,60,80,P = .001,P = NS,P = .001,P = NS,P = NS,1979 1941,85 85,1160 1159,47 59,687 638,安慰剂 缬沙坦,100,120,血浆NE的变化

15、(pg/mL),常规治疗基础上,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),.,30,BB ACEI,Val-HeFT 超声心动检查结果分析标准心衰治疗联合EF与LVIDd的变化,Wong M. Poster Presentation 51st Scientific Session ACC 2002,p = 0.00075 p = 0.25129 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523,p = 0.00002 p = 0.01403 p = 0.00143 p = 0.00897 p

16、 = 0.19575,EF的变化 (%),LVIDd的变化 (cm/m2),6,5,4,3,2,1,0,缬沙坦 安慰剂,+ACEI +BB,+ACEI BB,+BB ACEI,所有患者,.,31,CHARM联合用药组,CHARM 心功能良好组,CHARM试验,3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用,CHARM 替代治疗组,n=2028 LVEF 40% 不能耐受ACEI,n=2548 LVEF 40%ACEI治疗组,n=3025 LVEF 40%服用/未用ACEI治疗,全部试验的主要终点: 所有原因死亡,每个试验的主要终点: 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart fa

17、ilure; LVEF, left ventricular ejection fraction. Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,.,32,CHARM试验,危险例数,坎地沙坦,安慰剂,.,33,223/702 260/574 232/643 251/633 483/1276,利于安慰剂,0.6,0.8,1.0,1.2,利于坎地沙坦,274/711 264/561 275/648 263/624 538/1272,坎地沙坦,安慰剂,交叉治疗的p值,0.14,0.26,阻滞剂 是 不,推荐剂量的ACEI 是 不,所有患者,HR, hazard

18、 ratio. McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CHARM联合组 基础治疗后的主要终点,HR,.,34,预防心力衰竭的进展(CHF NYHA ： II III 级患者),35,ARBs对心梗后患者的保护作用,.,36,ACEIs对心梗后患者的保护作用,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,病死率 (%),p=0.019,19%,群多普利,雷米普利,卡托普利,p=0.002,27%,p=0.001,24%,n=2231,n=2006,n=1749,心梗后316天开始治疗,.,37,OPTIMAAL氯沙坦与卡托普利对心梗后

19、高危患者疗效的比较,5,477 例 (平均年龄 67.4岁)急性心梗和心衰或EF下降患者 接受氯沙坦 50 mg qd或者卡托普利 50 mg tid; 利于卡托普利组总死亡率无显著差异; 次级和三级终点无显著差异(心源性猝死或复苏停搏, 致死性或非致 死性心梗以及住院率); 卡托普利可明显降低CV死亡率，差别显著(P = 0.032); 氯沙坦因较好的耐受性，中止用药率较低(P 0.0001); ACEIs仍然是心梗后的一线治疗用药。,Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752760.,.,38,

20、OPTIMAAL,Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752760.,.,39,VALIANT: 研究目的,缬沙坦是否优于卡托普利?,确定是否可以更加 改善已接受证实剂量ACEI的心梗后患者的状况,Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.,缬沙坦与卡托普利联用是否优于卡托普利单用?,缬沙坦是否与卡托普利等效 (优于安慰剂)?,如果不,.,40,主要终点:总病死率 次级终点:心血管死亡 其他终点:安全性与耐受性,试验设计 (14,703 例患者),事

21、件驱动 (2,700 例死亡),Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.,卡托普利 50 mg tid (n 4,900),缬沙坦 160 mg bid (n 4,900),卡托普利 50 mg tid + 缬沙坦 80 mg bid (n 4,900),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入选标准 (具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍),VALIANT缬沙坦与卡托普利对急性心梗疗效的比较,.,41,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30

22、,36,事件概率,缬沙坦490944644272400726481437357,月,缬沙坦 vs. 卡托普利: HR = 1.00; P = 0.982,缬沙坦 + 卡托普利 vs. 卡托普利: HR = 0.98; P = 0.726,卡托普利490944284241401826351432364,缬沙坦 + 卡托普利488544144265399426481435382,总死亡率,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,.,42,0.8,1,1.2,危险比 (97.5%可信区间),1.13,P值

23、 (非劣效性),0.002,方案治疗患者群体(n = 14,285),0.004,意向治疗患者群体(n = 14,703),非劣效性成立,缬沙坦优于卡托普利,卡托普利优于缬沙坦,非劣效性不成立,非劣效性 检验界值,总死亡率,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,.,43,.,44,针对合并心力衰竭和/或左室功能障碍的心肌梗死患者: 缬沙坦与证实剂量的卡托普利可同样有效地降低下列事件的发生危险: 死亡 心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院 缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合用药未能进一步降低死亡率,同

24、时可 能增加不良反应。 临床意义: VALIANT研究首次证实，ARB(缬沙坦)对心肌梗死后高危患者的治疗 作用与ACEI相当，且副作用较小。,VALIANT研究总结,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,.,45,不同的疾病过程 心室重构不完全 VALIANT研究ACE-I与ARB是同时进入试验的，而Val-HeFT和 CHARM研究 是在长期应用ACE-I之后开始应用ARB的 在应用ACE-I基础上联合应用不同剂量的ARB VALIANT试验是在服用证实剂量卡托普利的同时联用缬沙坦 VALIANT试验缬沙坦的剂量是Val-HeFT试验里的一半,心梗后与