幻灯片 奥诺先.ppt

1、 奥赛康医学部 吴美玲,奥诺先产品知识介绍,蒽环诱导的心脏毒性,蒽环类发生心脏毒性的机制,心脏毒性难以感知，却客观存在,12岁ALL患者蒽环治疗5年后,蒽环心脏毒性高危因素,1：给药频率 2：给药的总剂量和单次剂量 3：蒽环类药物的类型 4：年龄： 70y 5：恶性肿瘤浸润心包 6：胸部放射线照射 7：合并应用其它心脏毒性药物如PTX等 8：非-美州后裔,女性和21三体. 9：其它还包括高血压,缺血,心肌及心瓣膜病,药物高敏性以及与糖尿病,肥胖,肾功能衰竭,肺疾病,内分泌疾病和电介质代谢紊乱,败血症,感染及妊娠共同发病的.,J Clin Oncol 2005;23:2629-36.,蒽环类药物

2、心脏毒性的预防和治疗,加强对高危因素患者的监测、谨慎用药。 改变给药方式：延长给药时间（持续静点）（保护心脏疗效不明确） 应用更低毒性的蒽环类药物如EPI,IDA,脂质体类药物等。 抗氧化剂如VE，谷胱甘肽，辅酶Q10等 心血管类药物：如ACEI和钙离子拮抗剂等。 右丙亚胺（奥诺先） 唯一被FDA正式批准的蒽环心脏毒性保护剂,形形色色抗氧化剂并没有真正保护心脏,右丙亚胺新一代螯合剂类心脏保护剂,乙二胺四乙酸（EDTA）的衍生物，比EDTA具有更强的脂溶性,可透过生物膜系统 不仅可以螯合铁，还可以螯合铜,最早由美国Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市。1995年7月FDA批准。现在美

3、国、欧洲、亚洲多国销售。2004年后，辉瑞公司也推Dexrazoxane（右雷佐生），商品名Zinecard。 江苏奥赛康药业在国内率先独家推出注射用右丙亚胺,商品名：奥诺先 唯一被美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南收录的特异性蒽环类化疗药物的心脏保护剂。,Dex的概念在不断发展,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环药物心脏毒性保护剂 1999年进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南 2007年，美国FDA批准DEX为蒽环药物外渗时的抢救剂 2008年以来多数研究集中在保护血管内皮细胞的损伤方面（药物，缺血再灌注）,Dex药物代谢动力学,参数（单位） 右丙亚胺剂量（mg/m2） 500

4、 1000 Cmax(mg/L) 36.5 75.3 AUC(mgh/L) 无 125.5-137 血浆蛋白结合率（%） 2 2 T1/2a（h） 0.2-0.3 0.2 T1/2（h） 2.5 2-2.7 肾清除率（） 42 42-48,Pharmacia and Upjohn Company, 2003 EUR J Drug Metab Pharmacokinet 1999,药动学表明DEX分布和代谢非常迅速,DEX代谢物结构类似螃蟹抓手（Clab),蒽环类抗癌药,自由基,损伤,线粒体,Fe3+,蒽环类抗癌药,Fe3+,右丙亚胺,Fe3+,Dex心脏保护机制,对于乳腺癌、白血病、淋巴瘤、软

5、组织肉瘤患者，应用蒽环类药物同时应用右丙亚胺，右丙亚胺都可以显著降低心脏不良反应发生率 右丙亚胺可以提高对蒽环类药物的耐受剂量，增加患者继续治疗机会 不会降低蒽环类药物抗癌效价，患者耐受性好,Dex适应症,奥诺先的用法简单易操作,与蒽环类药物配合使用，推荐剂量比为10：1 本品需用0.167mol/L乳酸钠25ml配成溶液，配成的溶液可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释至200ml，快速静脉滴注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。,DEX在白血病淋巴瘤领域的应用,Dex对儿童ALL使用ADM所致心肌损伤的作用,N Engl J Med 2004;351(2):145-53,循

6、证医学依据1,循证医学依据1,入组标准: 新发现、未治的、低于18岁的ALL患者,血清TnT水平升高标准:（0.01ng/ml） 极度升高标准:（0.025ng/ml）,心脏监测指标:心脏超声计算LVEF,血清TnT水平 疗效监测指标: 2.7年无病生存率,DEX不干扰患者的无病存活期,0.01ng/ml水平升高, 0.025ng/ml极度升高.,右丙亚胺明显降低蒽环引起的血清TnT增高,观察时间越长，保护效果越好,NEMJ结论：,DEX不影响ADM的抗白血病疗效 DEX具有确切的心脏保护效果,尤其是对那种预期生存周期长的病人,右丙亚胺联合ADM治疗淋巴瘤,Neoplasma 2001;48:

7、61-65,循证医学依据2,DEXADM治疗30例霍奇金淋巴瘤，应用QRS波群及ST段变化来评估心脏功能，追踪治疗后两个星期到15年心脏毒性,右丙亚胺联合柔红霉素治疗儿童血液病,Eur J Pediatr 2005; 164: 678- 84,循证医学依据3,75例儿童血液病（ALL,AML,HD，NHD）患者应用DNR+DEX治疗8年，心超和动力应激心超（DSE）评估心脏毒性的发生,DEX可降低DNR引起的心脏毒性发生率,DEX在乳腺癌的应用,右丙亚胺对表阿霉素治疗晚期乳腺癌患者的心脏保护作用：多中心RCT试验,循证医学证据1,JCO,1996: 14(12) 12-31,转移的，局部浸 润

8、性(III B)的或 炎性乳腺癌,先前接受过辅助 化疗的此次应用 CEF方案,从未接受过辅助 化疗的此次应用 高剂量EPI方案,LVEF监测心脏 功能，总生存期 观察治疗效果,DEX保护心脏同样适用于乳腺癌,两组心脏毒性有统计学差异,非心脏毒性主要是可控的贫血和中性粒细胞下降,DEX将EPI从480mg/m2提高到1080mg/m2,DEX提高EPI的耐受剂量,DEX不影响EPI的治疗效果,JCO结论,右丙亚胺可以提高患者对EPI的耐受剂量 DEX对已经接受过蒽环化疗的患者同样具有心脏保护作用 右丙亚胺不降低EPI的抗肿瘤效力 右丙亚胺不明显增加EPI的非心脏毒性,女性晚期乳腺癌患者 接受AD

9、M治疗 应用心内膜活检来评估DEX保护作用 ADM累积剂量在300-550mg/m2之间,NEMJ,1988,319:745-52,循证医学依据2,Dexrazoxane心脏保护Meta分析资料,Dex的临床试验-随机试验meta分析,a:数据来自6个随机试验 b:数据来自6个随机试验 c:RR1.0表明得益于使用右丙亚胺 d:产生临床亚临床心衰 e:包括CR或PR f:RR1.0表明受益与使用右丙亚胺无关 g:HR1.0表明不良事件更可能发生于未用右丙亚胺患者,HR风险率 NA没有分析 RR相对风险性,Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024,欧盟 女性晚期乳腺癌患者使用蒽环类药物化疗之前，剂量为右丙亚胺：阿霉素=20：1或右丙亚胺：表阿霉素=10：1 加拿大 使用蒽环类药物累积剂量